肺癌疫苗应用现状与研制展望(1)
现代生物治疗已成为继手术、化疗、放疗之后令人瞩目的临床治疗肺癌的第四模式。免疫治疗作为肺癌生物治疗重要组成部分，是一股充满希望的新生力量，在80年代末期，分子生物学、免疫学和生物高技术的迅猛发展，抗原加工和提呈机制、主要组织相容性复合物及细胞因子网络等相继发现，使肺癌疫苗的研制进入了全新的发展阶段，呈现日新月异的面貌。
肿瘤特异/相关抗原与肿瘤免疫
肿瘤特异/相关抗原(tumor-specific or associated antigen,TS/AA)是由病毒、基因变异或原癌基因过度表达所致，存在于肿瘤细胞表面的异常蛋白、糖蛋白、脂蛋白或其部分。TS/AA多能被单克隆抗体识别，是肿瘤细胞区别于正常细胞的主要血清学标记，也是机体肿瘤免疫的基础。NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等均能发现TS/AA并非特异地清除它们，但通常只在骨、血液微转移灶等低肿瘤负荷状态下有效。而更高负荷的肿瘤特异性免疫则主要依靠HLA/MHC分子限制的T细胞免疫。通常认为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,Tc)是主要效应细胞，其克隆裂解周期的启动需肿瘤特异抗原经两套信号系统传递方可。一为MHC-Ⅰ类分子限制的CD8+ T细胞TS/AA 呈送；TS/AA 同时被抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)，如树突状细胞(dentritic cell,DC)、巨噬细胞等，吞噬降解后与MHC-Ⅱ类分子一起，在协同刺激因子(costimulatory factor)共同作用下将信号传递给CD4+ 辅助T淋巴细胞(helper T lymphocyte,Th),后者释放大量淋巴因子，此为第二套信号系统。前体T细胞在MHC-Ⅰ类分子限制的TS/AA 和淋巴因子刺激下活化，启动特异肿瘤免疫。专职APC的标志是细胞表面的协同刺激因子，,如B7.1等，它使Th表面受体与应答抗原有效结合，令信号进一步传递。缺乏协同刺激因子的Th表面受体占领将导致T细胞克隆无能(anergy),与免疫耐受发生有关。肿瘤细胞逃避宿主免疫清除与HLA分子表达缺失、TS/AA缺乏或变异、协同刺激因子缺乏、肿瘤细胞分泌某些免疫抑制因子等等有关。
, 百拇医药
肿瘤疫苗/癌疫苗的分类
疫苗的经典概念源自病毒，它令个体接触病原前产生针对某病毒的特异性免疫。由于病毒基因组简单，编码的抗原数量有限，这一预防性免疫策略可行。而肿瘤细胞带有众多，从某种意义上可说是无限数量的潜在抗原。因此，当谈论肿瘤疫苗/癌疫苗(cancer vaccines)时，我们通常仅要求其能在已存在肿瘤状态下，诱导或增强机体特异性免疫即可，而是否具"预防"效力并不是主要标准。肿瘤疫苗尽管组成成分各异，制备方法多样，但按其免疫原表达/呈送方式来看，大致可分为以下三大类：
TS/AA疫苗。此类疫苗将抗原直接应用于机体。包括早期应用的灭活全肿瘤细胞或其裂解产物，以及后期由生物提纯或基因工程技术获得成分相对单一的多肽疫苗，神经节苷脂疫苗和基因改建后的全瘤细胞疫苗等。用TS/AA免疫动物，产生独特型抗体Ab1，以 Ab1再次免疫动物可产生抗独特型抗体Ab2，部分Ab2能在三度空间模拟抗原表型(epitope)而产生特异的免疫应答。这类Ab2即被称为抗独特型单克隆抗体(anti-idiotypic monoclonal antibody)疫苗，可视为TS/AA疫苗特殊的一种。
树突状细胞疫苗。由于意识到DC在肿瘤免疫中的重要作用，以此类细胞为基础设计的疫苗成为近年来研制热点之一。通过将DC与肿瘤细胞裂解产物孵育，细胞融合技术，或基因转染(transfection)、转导(transduction)等方法使DC同时表达免疫原与协同因子，使TS/AA能直接呈送给T细胞，进而激发有效的抗肿瘤免疫。, 百拇医药(黄邵洪，钟文昭，吴一龙，谷力加，翁毅敏，冯卫能，程超)
肿瘤特异/相关抗原与肿瘤免疫
肿瘤特异/相关抗原(tumor-specific or associated antigen,TS/AA)是由病毒、基因变异或原癌基因过度表达所致，存在于肿瘤细胞表面的异常蛋白、糖蛋白、脂蛋白或其部分。TS/AA多能被单克隆抗体识别，是肿瘤细胞区别于正常细胞的主要血清学标记，也是机体肿瘤免疫的基础。NK细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等均能发现TS/AA并非特异地清除它们，但通常只在骨、血液微转移灶等低肿瘤负荷状态下有效。而更高负荷的肿瘤特异性免疫则主要依靠HLA/MHC分子限制的T细胞免疫。通常认为细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte,Tc)是主要效应细胞，其克隆裂解周期的启动需肿瘤特异抗原经两套信号系统传递方可。一为MHC-Ⅰ类分子限制的CD8+ T细胞TS/AA 呈送；TS/AA 同时被抗原呈递细胞(antigen-presenting cell，APC)，如树突状细胞(dentritic cell,DC)、巨噬细胞等，吞噬降解后与MHC-Ⅱ类分子一起，在协同刺激因子(costimulatory factor)共同作用下将信号传递给CD4+ 辅助T淋巴细胞(helper T lymphocyte,Th),后者释放大量淋巴因子，此为第二套信号系统。前体T细胞在MHC-Ⅰ类分子限制的TS/AA 和淋巴因子刺激下活化，启动特异肿瘤免疫。专职APC的标志是细胞表面的协同刺激因子，,如B7.1等，它使Th表面受体与应答抗原有效结合，令信号进一步传递。缺乏协同刺激因子的Th表面受体占领将导致T细胞克隆无能(anergy),与免疫耐受发生有关。肿瘤细胞逃避宿主免疫清除与HLA分子表达缺失、TS/AA缺乏或变异、协同刺激因子缺乏、肿瘤细胞分泌某些免疫抑制因子等等有关。
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肿瘤疫苗/癌疫苗的分类
疫苗的经典概念源自病毒，它令个体接触病原前产生针对某病毒的特异性免疫。由于病毒基因组简单，编码的抗原数量有限，这一预防性免疫策略可行。而肿瘤细胞带有众多，从某种意义上可说是无限数量的潜在抗原。因此，当谈论肿瘤疫苗/癌疫苗(cancer vaccines)时，我们通常仅要求其能在已存在肿瘤状态下，诱导或增强机体特异性免疫即可，而是否具"预防"效力并不是主要标准。肿瘤疫苗尽管组成成分各异，制备方法多样，但按其免疫原表达/呈送方式来看，大致可分为以下三大类：
TS/AA疫苗。此类疫苗将抗原直接应用于机体。包括早期应用的灭活全肿瘤细胞或其裂解产物，以及后期由生物提纯或基因工程技术获得成分相对单一的多肽疫苗，神经节苷脂疫苗和基因改建后的全瘤细胞疫苗等。用TS/AA免疫动物，产生独特型抗体Ab1，以 Ab1再次免疫动物可产生抗独特型抗体Ab2，部分Ab2能在三度空间模拟抗原表型(epitope)而产生特异的免疫应答。这类Ab2即被称为抗独特型单克隆抗体(anti-idiotypic monoclonal antibody)疫苗，可视为TS/AA疫苗特殊的一种。
树突状细胞疫苗。由于意识到DC在肿瘤免疫中的重要作用，以此类细胞为基础设计的疫苗成为近年来研制热点之一。通过将DC与肿瘤细胞裂解产物孵育，细胞融合技术，或基因转染(transfection)、转导(transduction)等方法使DC同时表达免疫原与协同因子，使TS/AA能直接呈送给T细胞，进而激发有效的抗肿瘤免疫。, 百拇医药(黄邵洪，钟文昭，吴一龙，谷力加，翁毅敏，冯卫能，程超)