肺癌的分子生物学预后因素研究进展(1)
近几年来，随着肺癌研究的不断深入，肺癌总体诊疗效果也有了相应的提高。世界各大权威肺癌研究中心也相继提出了一系列治疗指引。但是，即便严格按照指引处理同一病理类型，同一分期的患者，仍然存在较大的个体化差异，预后亦存在很大差别。因此，筛选并应用能预测肺癌预后的分子生物学的研究已成为近年来的热门课题，并不断深入。人们已经逐渐发现了一些能反映肺癌生物学本质的多种因素，这包括癌基因、抑癌基因、肺癌相关抗原和肿瘤增殖因子等，并逐步开展了各种指标的联合检测。肺癌预后的分子生物学预测作用越来越受到人们的重视。根据目前已有的大量研究，对肺癌预后有较大预测作用的主要有抑癌基因如P53基因,癌基因如RAS基因，MYC基因，ERB基因，以及肿瘤增殖因子如VEGF，EGRF，金属蛋白MMPS，癌胚抗原等。这些分子生物学改变，除了与肺癌的发生有关外，还与肿瘤的浸润、转移和复发有关，间接或直接地影响到患者的预后。
一、预后指标研究概况
1、P53基因
, http://www.100md.com
P53基因位于人类第17号染色体短臂17P13.1位置，野生型P53具有阻止不正常细胞的增殖和诱导细胞程序性死亡作用。而突变的P53不仅失去了野生型P53的生长抑制作用，且具有癌基因的功能。P53基因在肺癌的异常改变，见于56-100%的NSCLC，其中鳞癌可达70%，腺癌达40%[1]。有学者认为，P53基因突变常出现在肺癌早期，与发病有关,与预后无关。随着P53基因突变频率的增高，细胞不断恶变[2]；P53基因异常与肺肿瘤大小、淋巴结转移及病程无明显相关性，不是提示预后不良的指标，而是发生在肺癌发生中相对早期的事件。但是，不少研究却提出了P53基因和蛋白的异常改变与患者的预后具有相关性。研究显示：P53基因有突变和/或P53蛋白过度表达的肺癌患者生存期或生存率明显低于阴性者。也有研究显示P53基因或蛋白异常改变与淋巴结转移状况相关[3]。近期，Kawasaki等的研究还显示NSCLC患者化疗前P53高表达预示抗顺铂等化学治疗及预后的不佳[4]。最近发表了两篇关于P53变异与肺癌预后关系的meta分析，意见亦不一致。Huncharck[5]分析8个已发表的研究共829例肺癌患者，认为目前P53变异并不能很明确地作为预后指标，还需更多避免选择偏畸的研究以明确之。Mitsadomi的meta分析结果则认为P53是很好的预测肺腺癌差预后的指标[6]。因此，P53对预后的预测作用尚未达成共识，仍需设计良好的大宗研究加以证实。
, 百拇医药
2、Ras基因
ras基因家族包括5个成员：H-ras-1，H-ras-2,K-ras-1,K-ras-2,N-ras,ras家族编码P21蛋白，P21蛋白与G蛋白有关，在细胞生长刺激信号的传递和细胞生长调节中起到一定的作用。ras基因活化导致ras-P21过量生长，持续不断将生长信号传入细胞内，造成细胞转化或恶变。Ras基因突变主要发生于非小细胞肺癌(NSCLC)中，主要为K-ras基因。多数研究认为，K-ras突变率越高，肿瘤进展程度越高。Hurcharek[7]等应用meta分析881例非小细胞患者两年生存率，单变量分析结果发现K-ras阳性较阴性患者相对危险增加2.35倍。因此认为K-ras与短生存率相关。但目前仍然没有良好的多变量分析加以验证。Rodenhuis等报道K-ras突变的肺腺癌早期病人，尽管行肿瘤根治性切除预后也很差，其生存率下降，复发率和死亡率升高[8].国内亦有报道P21染色强阳性(++)5年存活率低于染色阳性(+)和阴性(-)者。[9]ras基因突变可能是出现于肺癌形成较晚阶段的事件，与肿瘤形成期的一些生物学行为、肿瘤细胞形态改变以及肿瘤的浸润、转移有关。[10], 百拇医药(程超)
一、预后指标研究概况
1、P53基因
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P53基因位于人类第17号染色体短臂17P13.1位置，野生型P53具有阻止不正常细胞的增殖和诱导细胞程序性死亡作用。而突变的P53不仅失去了野生型P53的生长抑制作用，且具有癌基因的功能。P53基因在肺癌的异常改变，见于56-100%的NSCLC，其中鳞癌可达70%，腺癌达40%[1]。有学者认为，P53基因突变常出现在肺癌早期，与发病有关,与预后无关。随着P53基因突变频率的增高，细胞不断恶变[2]；P53基因异常与肺肿瘤大小、淋巴结转移及病程无明显相关性，不是提示预后不良的指标，而是发生在肺癌发生中相对早期的事件。但是，不少研究却提出了P53基因和蛋白的异常改变与患者的预后具有相关性。研究显示：P53基因有突变和/或P53蛋白过度表达的肺癌患者生存期或生存率明显低于阴性者。也有研究显示P53基因或蛋白异常改变与淋巴结转移状况相关[3]。近期，Kawasaki等的研究还显示NSCLC患者化疗前P53高表达预示抗顺铂等化学治疗及预后的不佳[4]。最近发表了两篇关于P53变异与肺癌预后关系的meta分析，意见亦不一致。Huncharck[5]分析8个已发表的研究共829例肺癌患者，认为目前P53变异并不能很明确地作为预后指标，还需更多避免选择偏畸的研究以明确之。Mitsadomi的meta分析结果则认为P53是很好的预测肺腺癌差预后的指标[6]。因此，P53对预后的预测作用尚未达成共识，仍需设计良好的大宗研究加以证实。
, 百拇医药
2、Ras基因
ras基因家族包括5个成员：H-ras-1，H-ras-2,K-ras-1,K-ras-2,N-ras,ras家族编码P21蛋白，P21蛋白与G蛋白有关，在细胞生长刺激信号的传递和细胞生长调节中起到一定的作用。ras基因活化导致ras-P21过量生长，持续不断将生长信号传入细胞内，造成细胞转化或恶变。Ras基因突变主要发生于非小细胞肺癌(NSCLC)中，主要为K-ras基因。多数研究认为，K-ras突变率越高，肿瘤进展程度越高。Hurcharek[7]等应用meta分析881例非小细胞患者两年生存率，单变量分析结果发现K-ras阳性较阴性患者相对危险增加2.35倍。因此认为K-ras与短生存率相关。但目前仍然没有良好的多变量分析加以验证。Rodenhuis等报道K-ras突变的肺腺癌早期病人，尽管行肿瘤根治性切除预后也很差，其生存率下降，复发率和死亡率升高[8].国内亦有报道P21染色强阳性(++)5年存活率低于染色阳性(+)和阴性(-)者。[9]ras基因突变可能是出现于肺癌形成较晚阶段的事件，与肿瘤形成期的一些生物学行为、肿瘤细胞形态改变以及肿瘤的浸润、转移有关。[10], 百拇医药(程超)