艾斯能治疗中国轻、中度阿尔茨海默病患者的有效性及安全性的多中心临床研究(5)
(九), 针对钙离子通道
当细胞受到刺激时，细胞外钙通过电压依赖性和/或受体依赖性钙通道进入细胞浆，或细胞储存池内的钙通过钙释放通道(2P3受体和Ryanodine受体)释放入胞浆，使胞浆内游离钙水平升高，启动一系列生理生化反应；当刺激减弱或消失时，细胞膜上泵(Ca++-ATP酶)和内质网上钙泵将细胞内多余的钙泵出细胞或泵入储存池，从而保持细胞内钙稳定。近年研究表明，各种原因造成钙稳态失衡、细胞内钙超载致细胞死亡。
海马神经元Ca++电流随老化而拖延，衰老时出现的生理和形态变化则依赖于海马神经元内Ca++浓度的稳定性。Amenta等发现二氢吡啶型钙通道拮抗剂Darodipine可增加衰老大鼠小脑皮质普肯野神经元胞浆中的Ca++结合蛋白CalbindinD-28K的表达，而此蛋白与调节细胞内钙稳态有关。Daropidine还可部分逆转由衰老引起的大鼠小脑皮层神经纤维丝(neurofilament)蛋白表达下降，减轻衰老和神经退行性变引起的细胞骨架改变。
, http://www.100md.com
从单通道特性到行为研究，发现尼莫地品可阻断下丘脑神经元电压依赖性L-型钙通道活性以及去极化引起的神经元胞体内游离钙升高，改善老年兔记忆能力。衰老和高血压均确可引起类似神经细胞钙稳态改变。高血压引起的脑血管损害与血管壁钙超载有关。长期用尼莫地平可降低其死亡率，提示：二氢吡啶型钙通道活性与衰老时细胞内钙稳态有关。
当细胞受损时，由于缺血性ATP产生减少，Ca++-ATP酶活性受抑制致细胞内钙超载，对大鼠大脑突触体的研究表明：Na+-K+-ATP,Mg++-ATPase，高亲和力和低亲和力Ca++～ATPase均明显下降。此种钙泵活性下降可能与钙泵基因表达降低有关。这些提示：神经细胞钙泵活性下降也可能与衰老时细胞内钙稳态失调有关。
原位分子杂交技术证明有三种Ryanodine受体基因，且三种基因可在脑组织中表达。因放射配体结合法也证明脑组织、哺乳动物精子顶体等存在大量IPs受体，原位杂交检测大鼠各种组织IPs受体基因表达情况，发现原有分泌功能的细胞均可表达IP3-R2和IP3-R3。小脑浦肯野细胞可表达大量IP3-R1，附睾导管上皮细胞、卵巢滤泡颗粒层细胞主要表达IP3-R2。8-28个月龄大鼠大脑皮层IP3受体密度为150%，而小脑和大脑皮层Ryanodine受体密度和Kd值不受影响，说明IP3受体与衰老细胞内钙稳态改变有关。
, 百拇医药
(十), 细胞移植
脑内与记忆和认知有关脑区的细胞，尤其是颞叶、海马、CA1区的胆碱能神经元功能减退、丧失是AD的基础病理改变。所以，其治疗手段之一是向上述相应部位的胆碱能神经元移植。
将胚脑隔区胆碱能细胞移植入老年鼠，重建了隔海马通路，随后将胚胎隔区悬浮液直接注入海马，移植细胞能提高因切断穹窿而下降的ChAT和AChE活性。但在损伤穹窿的老年大鼠进行的移植中，尽管移植也能存活，并能改善动物的迷宫学习能力，但移植存活和发育情况、海马内AChE活性和AChE纤维的密度，均不如年轻鼠理想。一般认为这是由于老年宿主脑内神经营养物质不足，难以维持移植物的生长和发育所致。若移植后不断投以NGF将能解决这一问题。但要过渡到人并正式用于AD治疗尚须时间考验。
(十一), 神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)
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NGF保护基底前脑胆碱能神经元，NGF能促进胚胎和培养的前脑胆碱能细胞的发育和生长，Hefti用NGF脑室内灌注能防止轴突切断的基底前脑胆碱能神经元的溃变，并能提高海马和皮层内胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性。用老年大鼠制作AD模型，脑室埋管投入NGF。结果显示：NGF能够促进受损胆碱能神经元的修复，并促进胆碱能轴突的侧枝芽生和海马内胆碱能纤维网的重建。NGF是最重要的生物活性因子，已知最典型的神经营养因子，对某些神经元具有分化形成、成活和生长的重要功能。隔-海马部分神经切除的大鼠，学习和记忆能力显著下降，并与中枢胆碱能神经功能的下降呈正相关，且伴有脑中NGF表达下降。输入外源性NGF，可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害，动物的学习、记忆改善。
已有首例用NGF治疗AD的报道。脑内注射后1个月，词语记忆改善，但其他认知功能无变化。NGF正谨慎地用于临床。它的应用可能逆转或至少减慢AD病人的智能衰退。但还有许多急待解决的问题。
上述结果有力地说明MGF能够作为AD的治疗因子。, 百拇医药(王荫华 陈清棠* 等)
当细胞受到刺激时，细胞外钙通过电压依赖性和/或受体依赖性钙通道进入细胞浆，或细胞储存池内的钙通过钙释放通道(2P3受体和Ryanodine受体)释放入胞浆，使胞浆内游离钙水平升高，启动一系列生理生化反应；当刺激减弱或消失时，细胞膜上泵(Ca++-ATP酶)和内质网上钙泵将细胞内多余的钙泵出细胞或泵入储存池，从而保持细胞内钙稳定。近年研究表明，各种原因造成钙稳态失衡、细胞内钙超载致细胞死亡。
海马神经元Ca++电流随老化而拖延，衰老时出现的生理和形态变化则依赖于海马神经元内Ca++浓度的稳定性。Amenta等发现二氢吡啶型钙通道拮抗剂Darodipine可增加衰老大鼠小脑皮质普肯野神经元胞浆中的Ca++结合蛋白CalbindinD-28K的表达，而此蛋白与调节细胞内钙稳态有关。Daropidine还可部分逆转由衰老引起的大鼠小脑皮层神经纤维丝(neurofilament)蛋白表达下降，减轻衰老和神经退行性变引起的细胞骨架改变。
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从单通道特性到行为研究，发现尼莫地品可阻断下丘脑神经元电压依赖性L-型钙通道活性以及去极化引起的神经元胞体内游离钙升高，改善老年兔记忆能力。衰老和高血压均确可引起类似神经细胞钙稳态改变。高血压引起的脑血管损害与血管壁钙超载有关。长期用尼莫地平可降低其死亡率，提示：二氢吡啶型钙通道活性与衰老时细胞内钙稳态有关。
当细胞受损时，由于缺血性ATP产生减少，Ca++-ATP酶活性受抑制致细胞内钙超载，对大鼠大脑突触体的研究表明：Na+-K+-ATP,Mg++-ATPase，高亲和力和低亲和力Ca++～ATPase均明显下降。此种钙泵活性下降可能与钙泵基因表达降低有关。这些提示：神经细胞钙泵活性下降也可能与衰老时细胞内钙稳态失调有关。
原位分子杂交技术证明有三种Ryanodine受体基因，且三种基因可在脑组织中表达。因放射配体结合法也证明脑组织、哺乳动物精子顶体等存在大量IPs受体，原位杂交检测大鼠各种组织IPs受体基因表达情况，发现原有分泌功能的细胞均可表达IP3-R2和IP3-R3。小脑浦肯野细胞可表达大量IP3-R1，附睾导管上皮细胞、卵巢滤泡颗粒层细胞主要表达IP3-R2。8-28个月龄大鼠大脑皮层IP3受体密度为150%，而小脑和大脑皮层Ryanodine受体密度和Kd值不受影响，说明IP3受体与衰老细胞内钙稳态改变有关。
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(十), 细胞移植
脑内与记忆和认知有关脑区的细胞，尤其是颞叶、海马、CA1区的胆碱能神经元功能减退、丧失是AD的基础病理改变。所以，其治疗手段之一是向上述相应部位的胆碱能神经元移植。
将胚脑隔区胆碱能细胞移植入老年鼠，重建了隔海马通路，随后将胚胎隔区悬浮液直接注入海马，移植细胞能提高因切断穹窿而下降的ChAT和AChE活性。但在损伤穹窿的老年大鼠进行的移植中，尽管移植也能存活，并能改善动物的迷宫学习能力，但移植存活和发育情况、海马内AChE活性和AChE纤维的密度，均不如年轻鼠理想。一般认为这是由于老年宿主脑内神经营养物质不足，难以维持移植物的生长和发育所致。若移植后不断投以NGF将能解决这一问题。但要过渡到人并正式用于AD治疗尚须时间考验。
(十一), 神经生长因子(Nerve Growth Factor，NGF)
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NGF保护基底前脑胆碱能神经元，NGF能促进胚胎和培养的前脑胆碱能细胞的发育和生长，Hefti用NGF脑室内灌注能防止轴突切断的基底前脑胆碱能神经元的溃变，并能提高海马和皮层内胆碱乙酰基转移酶(ChAT)活性。用老年大鼠制作AD模型，脑室埋管投入NGF。结果显示：NGF能够促进受损胆碱能神经元的修复，并促进胆碱能轴突的侧枝芽生和海马内胆碱能纤维网的重建。NGF是最重要的生物活性因子，已知最典型的神经营养因子，对某些神经元具有分化形成、成活和生长的重要功能。隔-海马部分神经切除的大鼠，学习和记忆能力显著下降，并与中枢胆碱能神经功能的下降呈正相关，且伴有脑中NGF表达下降。输入外源性NGF，可有效地防止中枢胆碱能神经系统损害，动物的学习、记忆改善。
已有首例用NGF治疗AD的报道。脑内注射后1个月，词语记忆改善，但其他认知功能无变化。NGF正谨慎地用于临床。它的应用可能逆转或至少减慢AD病人的智能衰退。但还有许多急待解决的问题。
上述结果有力地说明MGF能够作为AD的治疗因子。, 百拇医药(王荫华 陈清棠* 等)