昔布类药物在骨关节炎中的应用
一、OA的药物治疗
骨关节炎是最常见的关节疾病，可造成严重的残疾和巨额的医疗花费。骨关节炎的治疗包括非药物治疗，如对病人的宣教、体重控制、适度锻炼、物理及职业治疗，药物治疗，及手术治疗。这里我们着重谈谈药物治疗。药物治疗包括：
1、骨关节炎疼痛的治疗：
● 对于疼痛属轻中度的骨关节炎患者，可选用对乙酰氨基酚，300-600mg/次，每天4-6次，每日最大剂量为4000 mg。
● 对于疼痛属中重度的骨关节炎患者，可考虑使用昔布类药物(如罗非昔布、塞来昔布)，或传统NSAIDs加H2受体阻断剂、质子泵抑制剂或胃粘膜保护剂。
NSAIDs的使用原则是：剂量个体化；一种NSAIDs只有在足量使用1-2周无效后才能更换为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因疗效不相加而不良反应增多。下表为常用NSAIDs的汇总：
, 百拇医药
分类
半衰期(h)
每日总剂量(mg)
每次剂量(mg)
次/d
丙酸衍生物
布洛芬
2
1200～3200
400～600
3～4
, 百拇医药
萘普生
14
500～1000
250～500
2
苯酰酸衍生物
双氯芬酸
2
75～150
25～50
3～4
吲哚酰酸类
舒林酸
, 百拇医药
18
400
200
2
吡喃羧酸类
依托度酸
8.3
400～1000
400～1000
1
非酸性类
萘丁美酮
24
, 百拇医药
1000～2000
1000
1～2
烯醇酸类
美洛昔康
20
15
7.5～15
1
磺酰苯胺类
尼美舒利
2～5
400
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100～200
2
昔布类
塞来昔布
11
200～400
200
1～2
罗非昔布
17
12.5～50
12.5～50
1
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● 重度疼痛可使用其他止痛剂：如曲马多、阿片类制剂等。
2、延缓骨关节炎的病理过程，防止骨关节炎的发展
可服用关节软骨保护性药物，如盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素等。
3、局部治疗
局部使用各种NSAIDs乳剂、膏剂、贴剂及中医药膏贴剂等。症状重者，可采用局部封闭治疗。
4、关节腔注射
如关节腔内注射糖皮质激素，但长期使用可加剧关节软骨损害及骨关节炎症状，因此不主张随意选用，每年最多不超过34次。此外，可行关节腔注射粘弹性补充剂，如透明质酸钠等。
二、昔布类药物治疗骨关节炎疼痛的疗效
, 百拇医药
虽然非甾体抗炎药(NSAIDs)长期用于治疗与骨关节炎相关的疼痛和关节僵硬，但美国风湿病协会的指南(2000年1)仍推荐对乙酰氨基酚为症状性骨关节炎系统治疗的一线用药。在一定程度上，这是因为NSAIDs有胃肠道及其他的不良反应，而且缺乏NSAIDs疗效优于其他单纯止痛剂的证据。然而，中重度的疼痛又常常促使NSAIDs的使用，因此NSAIDs仍被较广泛地用于症状性骨关节炎的治疗之中，许多患者也愿意使用NSAIDs。
COX-2理论的发现和昔布类药物的上市解决了传统NSAIDs胃肠道不良反应严重这一难题。那么，昔布类药物和单纯止痛剂如对乙酰氨基酚比其疗效又如何、不同昔布类药物的疗效有无差别呢？
有两项近2000例骨关节炎病人参加的双盲多中心研究评估了对乙酰氨基酚、塞来昔布和罗非昔布的疗效。该两项研究的方法相同，所有受试者在清洗期后随机入组接受对乙酰氨基酚4000mg/日、塞来昔布200mg/日、罗非昔布12.5mg/日或25mg/日的治疗，评价药物的早期疗效(1-6天)和总体疗效(1-6周)。研究使用WOMAC (Western Ontario Mcmaster) 骨关节炎指数评估患者对治疗的反应，并强调了平地行走时的疼痛和功能状况、静息痛、夜间痛和晨僵等指标。还采用5分Likert量表(0-4分，越高临床治疗反应越好)记录病人对疗效的总体评价。
, 百拇医药
第一项研究已发表在2002年美国医学会杂志上2，共入组382例膝关节炎患者，结果显示万络(罗非昔布)可以快速缓解骨关节炎引起的疼痛，前6天对几乎所有指标的改善均优于对乙酰氨基酚和塞来昔布。整个观察期6周的疗效，塞来昔布组与对乙酰氨基酚组无差别，而罗非昔布在疼痛、僵硬及功能等大部分的指标方面均优于对乙酰氨基酚及塞来昔布组(结果见下表)。第二项研究入组了1500例病人，进一步证实罗非昔布具有缓解骨关节炎疼痛和晨僵的疗效。在研究的前6天，罗非昔布25mg/日缓解疼痛和僵硬的效果显著优于对乙酰氨基酚(P<0.001)和塞来昔布(P<0.05),治疗6周后，这种疗效优越性仍很明显。
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三、关节炎围手术期NSAIDs的使用
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当关节活动受限、功能严重受损时，就需要行关节手术，如关节镜下清洗、截骨术、关节置换术。对于传统NSAIDs，由于在产生镇痛效果的剂量下，不仅抑制了COX-2，也同时抑制了COX-1，会对血小板的聚集功能产生影响而导致手术出血量增多，因此一般在手术前(10天左右)需要停用此类药物。另一引起术后出血的危险因素是NSAIDs与华法令的相互作用，华法令是预防骨科手术后血栓栓塞的常规用药。术前停用NSAIDs不仅使骨关节患者再次感受疼痛，而且因停药可以激活疼痛途径而导致术后疼痛加重。另外疼痛途径被激活后其对于镇痛干预的反应远远弱于疼痛途径保持在抑制状态时，因此停用NSAIDs后的术后疼痛更难缓解。
特异性COX-2抑制剂可能是解决此问题的途径。由于在治疗剂量下特异性COX-2抑制剂几乎不作用于COX-1，因此对血小板功能无影响，多个研究也证实了这一点。
目前，很多骨科医生探索将昔布类药物用于骨科手术的术前和围手术期镇痛，初步结果令人鼓舞。特别是几个骨关节炎手术前和围手术期使用罗非昔布的研究显示，罗非昔布可以有效地缓解手术引起的疼痛，减少术后阿片类药物的使用；且不影响手术出血量，尚未发现与华法令有不良相互作用的现象，直至手术当天仍能使用罗非昔布，使患者的疼痛在术前能得到持续控制。
, 百拇医药
一项由100例行全膝关节成形术患者参与的研究[3]，评价了术前3天起使用罗非昔布25mg/日连续5天的疗效。结果显示，在手术前及手术当天，罗非昔布的镇痛效果均显著优于安慰剂(即停用NSAIDs组，P<0.0001)。虽然病人从手术当天起使用华法令5mg/日，两组病人手术中的出血量(272ml：262ml)、术后第一个72小时内的平均输血量(640相比610)均几乎相同。
那么，围手术使用罗非昔布镇痛是术前使用更有效还是术后使用更有效呢？一项研究显示4，在行膝关节内窥镜手术前1小时使用罗非昔布50mg，可以减少术后24小时内阿片类药物的用量达70%以上(与安慰剂比P<0.001)，而术后1小时使用则减少50%以上(与安慰剂比P<0.001)；镇痛持续时间(以手术结束至第一次使用阿片类镇痛药物的时间计)术前使用罗非昔布组比术后使用罗非昔布组及安慰剂组更长(803分钟比461分钟比318分钟)；术后行动时的疼痛评分也是术前使用罗非昔布组为好。因此，该研究推荐术前预防性使用罗非昔布50mg对关节镜手术后的镇痛效果更强，持续时间更长，并能减少术后阿片类药物的用量。
, 百拇医药
虽然阿片类药物治疗重度疼痛最为有效，但其恶心、呕吐、便秘、尿储留等不良反应较常见，也较难处理。术前使用罗非昔布能大大降低术后吗啡的用量，给减少术后不良反应、提高患者生活质量带来益处。
参考文献
1. ACR Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915
2. Geba et al., JAMA, Jan. 2002;287(1):64-71
3. Reuben et al., The J. of Arthroplasty,2002; 17(1):26-31
4. Reuben et al., Ambulatory Anesthesia,2002;94:55-59
责任编辑：王薇, 百拇医药(杨庆铭)
骨关节炎是最常见的关节疾病，可造成严重的残疾和巨额的医疗花费。骨关节炎的治疗包括非药物治疗，如对病人的宣教、体重控制、适度锻炼、物理及职业治疗，药物治疗，及手术治疗。这里我们着重谈谈药物治疗。药物治疗包括：
1、骨关节炎疼痛的治疗：
● 对于疼痛属轻中度的骨关节炎患者，可选用对乙酰氨基酚，300-600mg/次，每天4-6次，每日最大剂量为4000 mg。
● 对于疼痛属中重度的骨关节炎患者，可考虑使用昔布类药物(如罗非昔布、塞来昔布)，或传统NSAIDs加H2受体阻断剂、质子泵抑制剂或胃粘膜保护剂。
NSAIDs的使用原则是：剂量个体化；一种NSAIDs只有在足量使用1-2周无效后才能更换为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因疗效不相加而不良反应增多。下表为常用NSAIDs的汇总：
, 百拇医药
分类
半衰期(h)
每日总剂量(mg)
每次剂量(mg)
次/d
丙酸衍生物
布洛芬
2
1200～3200
400～600
3～4
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萘普生
14
500～1000
250～500
2
苯酰酸衍生物
双氯芬酸
2
75～150
25～50
3～4
吲哚酰酸类
舒林酸
, 百拇医药
18
400
200
2
吡喃羧酸类
依托度酸
8.3
400～1000
400～1000
1
非酸性类
萘丁美酮
24
, 百拇医药
1000～2000
1000
1～2
烯醇酸类
美洛昔康
20
15
7.5～15
1
磺酰苯胺类
尼美舒利
2～5
400
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100～200
2
昔布类
塞来昔布
11
200～400
200
1～2
罗非昔布
17
12.5～50
12.5～50
1
, http://www.100md.com
● 重度疼痛可使用其他止痛剂：如曲马多、阿片类制剂等。
2、延缓骨关节炎的病理过程，防止骨关节炎的发展
可服用关节软骨保护性药物，如盐酸氨基葡萄糖、硫酸软骨素等。
3、局部治疗
局部使用各种NSAIDs乳剂、膏剂、贴剂及中医药膏贴剂等。症状重者，可采用局部封闭治疗。
4、关节腔注射
如关节腔内注射糖皮质激素，但长期使用可加剧关节软骨损害及骨关节炎症状，因此不主张随意选用，每年最多不超过34次。此外，可行关节腔注射粘弹性补充剂，如透明质酸钠等。
二、昔布类药物治疗骨关节炎疼痛的疗效
, 百拇医药
虽然非甾体抗炎药(NSAIDs)长期用于治疗与骨关节炎相关的疼痛和关节僵硬，但美国风湿病协会的指南(2000年1)仍推荐对乙酰氨基酚为症状性骨关节炎系统治疗的一线用药。在一定程度上，这是因为NSAIDs有胃肠道及其他的不良反应，而且缺乏NSAIDs疗效优于其他单纯止痛剂的证据。然而，中重度的疼痛又常常促使NSAIDs的使用，因此NSAIDs仍被较广泛地用于症状性骨关节炎的治疗之中，许多患者也愿意使用NSAIDs。
COX-2理论的发现和昔布类药物的上市解决了传统NSAIDs胃肠道不良反应严重这一难题。那么，昔布类药物和单纯止痛剂如对乙酰氨基酚比其疗效又如何、不同昔布类药物的疗效有无差别呢？
有两项近2000例骨关节炎病人参加的双盲多中心研究评估了对乙酰氨基酚、塞来昔布和罗非昔布的疗效。该两项研究的方法相同，所有受试者在清洗期后随机入组接受对乙酰氨基酚4000mg/日、塞来昔布200mg/日、罗非昔布12.5mg/日或25mg/日的治疗，评价药物的早期疗效(1-6天)和总体疗效(1-6周)。研究使用WOMAC (Western Ontario Mcmaster) 骨关节炎指数评估患者对治疗的反应，并强调了平地行走时的疼痛和功能状况、静息痛、夜间痛和晨僵等指标。还采用5分Likert量表(0-4分，越高临床治疗反应越好)记录病人对疗效的总体评价。
, 百拇医药
第一项研究已发表在2002年美国医学会杂志上2，共入组382例膝关节炎患者，结果显示万络(罗非昔布)可以快速缓解骨关节炎引起的疼痛，前6天对几乎所有指标的改善均优于对乙酰氨基酚和塞来昔布。整个观察期6周的疗效，塞来昔布组与对乙酰氨基酚组无差别，而罗非昔布在疼痛、僵硬及功能等大部分的指标方面均优于对乙酰氨基酚及塞来昔布组(结果见下表)。第二项研究入组了1500例病人，进一步证实罗非昔布具有缓解骨关节炎疼痛和晨僵的疗效。在研究的前6天，罗非昔布25mg/日缓解疼痛和僵硬的效果显著优于对乙酰氨基酚(P<0.001)和塞来昔布(P<0.05),治疗6周后，这种疗效优越性仍很明显。
(点击图片可放大)
三、关节炎围手术期NSAIDs的使用
, http://www.100md.com
当关节活动受限、功能严重受损时，就需要行关节手术，如关节镜下清洗、截骨术、关节置换术。对于传统NSAIDs，由于在产生镇痛效果的剂量下，不仅抑制了COX-2，也同时抑制了COX-1，会对血小板的聚集功能产生影响而导致手术出血量增多，因此一般在手术前(10天左右)需要停用此类药物。另一引起术后出血的危险因素是NSAIDs与华法令的相互作用，华法令是预防骨科手术后血栓栓塞的常规用药。术前停用NSAIDs不仅使骨关节患者再次感受疼痛，而且因停药可以激活疼痛途径而导致术后疼痛加重。另外疼痛途径被激活后其对于镇痛干预的反应远远弱于疼痛途径保持在抑制状态时，因此停用NSAIDs后的术后疼痛更难缓解。
特异性COX-2抑制剂可能是解决此问题的途径。由于在治疗剂量下特异性COX-2抑制剂几乎不作用于COX-1，因此对血小板功能无影响，多个研究也证实了这一点。
目前，很多骨科医生探索将昔布类药物用于骨科手术的术前和围手术期镇痛，初步结果令人鼓舞。特别是几个骨关节炎手术前和围手术期使用罗非昔布的研究显示，罗非昔布可以有效地缓解手术引起的疼痛，减少术后阿片类药物的使用；且不影响手术出血量，尚未发现与华法令有不良相互作用的现象，直至手术当天仍能使用罗非昔布，使患者的疼痛在术前能得到持续控制。
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一项由100例行全膝关节成形术患者参与的研究[3]，评价了术前3天起使用罗非昔布25mg/日连续5天的疗效。结果显示，在手术前及手术当天，罗非昔布的镇痛效果均显著优于安慰剂(即停用NSAIDs组，P<0.0001)。虽然病人从手术当天起使用华法令5mg/日，两组病人手术中的出血量(272ml：262ml)、术后第一个72小时内的平均输血量(640相比610)均几乎相同。
那么，围手术使用罗非昔布镇痛是术前使用更有效还是术后使用更有效呢？一项研究显示4，在行膝关节内窥镜手术前1小时使用罗非昔布50mg，可以减少术后24小时内阿片类药物的用量达70%以上(与安慰剂比P<0.001)，而术后1小时使用则减少50%以上(与安慰剂比P<0.001)；镇痛持续时间(以手术结束至第一次使用阿片类镇痛药物的时间计)术前使用罗非昔布组比术后使用罗非昔布组及安慰剂组更长(803分钟比461分钟比318分钟)；术后行动时的疼痛评分也是术前使用罗非昔布组为好。因此，该研究推荐术前预防性使用罗非昔布50mg对关节镜手术后的镇痛效果更强，持续时间更长，并能减少术后阿片类药物的用量。
, 百拇医药
虽然阿片类药物治疗重度疼痛最为有效，但其恶心、呕吐、便秘、尿储留等不良反应较常见，也较难处理。术前使用罗非昔布能大大降低术后吗啡的用量，给减少术后不良反应、提高患者生活质量带来益处。
参考文献
1. ACR Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. Arthritis Rheum. 2000;43:1905-1915
2. Geba et al., JAMA, Jan. 2002;287(1):64-71
3. Reuben et al., The J. of Arthroplasty,2002; 17(1):26-31
4. Reuben et al., Ambulatory Anesthesia,2002;94:55-59
责任编辑：王薇, 百拇医药(杨庆铭)