从“万艾可”上市谈勃起功能障碍的治疗
自古以来，性功能障碍是危害人类身心健康的常见疾病之一，人类为了寻找能够增强或改善性功能的药物付出了不懈的努力，但是过去由于封建传统的影响及科学进展的滞后未能得到满意的结果。70年代以前人们企图血管手术疗法治疗勃起功能障碍；80年代人们发现阴茎海绵体平滑肌松弛作用的药物可以诱发阴茎勃起，利用罂粟碱、酚妥拉明等药物阴茎海绵体内注射疗法以及研究开发阴茎勃起装置手术植入疗法；到90年代得到进一步的发展，发现前列腺素E1阴茎海绵体内注射疗法以及二联疗法、三联疗法研究较多，阴茎勃起装置的质量和性能得到进一步的改善；近年来，勃起功能障碍的分子生物学研究取得了变革性进展，其中最重要而标志性成果应该是阴茎勃起的分子生物学进展，较精辟的阐明了阴茎勃起过程中NO-cGMP信号通路对阴茎海绵体平滑肌松弛作用的调控作用，发现了磷酸二酯酶V型(PDE5)在阴茎海绵体内的特异性分布、以及研究开发了PDE5选择性抑制剂西地那非(万艾可)，万艾可上市四年来，大量的临床使用证明万艾可治疗勃起功能障碍安全有效，使用方便，刷新了勃起功能障碍的诊断与治疗的传统观念，为勃起功能障碍的研究树起了变革性的里程碑。
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阴茎勃起器官的解剖学和生理学特别是阴茎勃起的分子生物学研究表明，阴茎勃起是在性刺激下，分布于阴茎海绵体的非肾上腺素能和非胆碱能神经末梢(NANC)在一氧化氮合酶(NOS)的催化下合成和释放一氧化氮(NO)，同时副交感神经末梢释放乙酰胆碱，激活内皮细胞NOS活性而进一步合成合释放NO，NO激活可溶性磷酸鸟苷环化酶(GCs)，GCs使GTP转化为cGMP并激活PKG，使细胞内钙离子浓度降低，进而阴茎海绵体平滑肌松弛、阴茎海绵体窦内充满血液诱发阴茎勃起。因此，性刺激下阴茎海绵体平滑肌中的cGMP是诱发阴茎勃起的重要第二信使，也就是说选择性提高cGMP浓度的药物可增强阴茎勃起功能。cGMP被阴茎海绵体平滑肌内特异性分布的催化酶PDE5水解成GMP而失去活性，使阴茎转入疲软状态。万艾可通过选择性抑制PDE5活性，阻断cGMP降解而提高其浓度，从而增强性刺激下阴茎勃起功能，因此，万艾可必须要有足够的性刺激而促进生成足量的NO而提高cGMP浓度，才能发挥治疗勃起功能障碍的最佳效果。
万艾可1998年首次美国上市以来至今全球110个国家与地区上市，处方量超过7亿多片，占据整个勃起功能障碍市场的绝大部分，超过2千万病人获得治疗，全球性大量的临床研究证明，万艾可对各种原因引起的勃起功能障碍，不同程度的勃起功能障碍的总体有效率达80%左右，有研究报告对轻度100%，中度78%，而对重度41%。万艾可临床使用中部分患者发生轻度一过性副作用(占15%左右)如头痛、眩晕、颜面潮红、消化不良以及视觉辨别障碍等。
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目前磷酸二酯酶的家族(PDEs)已发现11种，不同的PDEs具有组织分布特异性和底物(cAMP/cGMP)选择性，PDEs水解底物主要为cGMP和cAMP，其中PDE4、PDE7和PDE8可特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9可特异性水解cGMP，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11均可水解cGMP和cAMP。这些副作用是由于万艾可对cAMP特异性其他PDEs也具有微小的抑制作用有关，而且这些酶分布在血管和内脏平滑肌，万艾可对除了视网膜分布的PDE6(10倍)以外这些器官分布的大多数PDEs的作用非常弱(几百倍到几万倍)对脏器的功能影响极其微弱(见表1)。
目前，万艾可的长期疗效观察研究表明，绝大多数患者对长期使用万艾可的效果满意，由于副作用引起终止治疗的患者极少数只占2%。但是，硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等药物由于硝酸盐可释放NO，对周围血管与PDE5抑制剂有协同作用而显著降低血压可出现致命性危险，因此，服用此类药物的患者禁止使用万艾可。万艾可对心脏没有直接抑制作用，对心血管疾病的患者心脏功能代偿期，无活动性心绞痛或已控制好的冠心病患者，如果近期未服用亚硝酸类药物的勃起功能障碍患者，可以服用万艾可治疗勃起功能障碍。有研究表明使用万艾可的患者和未使用药物的自然死亡率分别为2.65/千人/年和2.60/千人/年，两组间无显著差异。因此，万艾可临床使用安全有效，不增加临床死亡率。因此，WHO性功能障碍顾问委员会提出万艾可作为勃起功能障碍的第一线口服药物。目前，由于万艾可临床使用安全有效，对勃起功能障碍患者不需要特殊检查的基础上可用于诊断性治疗，可观察勃起功能障碍的轻重程度或心理性和器质性勃起功能障碍的初步鉴别诊断。
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万艾可的成功带动了勃起功能障碍新药研究开发的热潮，cGMP特异性PDE5选择性抑制剂已成为治疗勃起功能障碍的口服药物作用靶点。近期，还有两种PDE5抑制剂Vardenafi和Tadalafil在我国正在进行临床实验，这些药物的作用机制与万艾可类似，两者均选择性抑制PDE5而增强勃起功能，前者起效时间快而后者作用时间持久其半衰期长达17小时，其临床疗效和安全性有待于进一步大样本临床应用观察。下表表示三种药物对各种磷酸二酯酶(PDEs)的半数有效浓度(IC50)比较。
表1 Sildenafil、Vardenafil和Tadalafil对PDE1～11活性的抑制效果比较
(点击，可放大)
现代医学对健康的概念不仅仅是没有疾病的状态，而且精神心理以及社会生活领域的健康状态。勃起功能障碍系常见多发疾病，可以独立发生，而且其他疾病如糖尿病、高血压动脉硬化、高血脂、脑脊髓疾病和外伤、盆腔会阴部手术或外伤、服用各种药物等多种因素可以引起勃起功能障碍，或合并或伴发勃起功能障碍，严重影响患者本身及配偶的精神心理性障碍，影响社会活动和工作效率。
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尽管PDE5选择性抑制剂万艾可对勃起功能障碍的治疗树立了变革性里程碑，大量的临床使用证明治疗勃起功能障碍安全有效，然而，到专科医院诊断和治疗的勃起功能障碍患者不到患者总数的0.5%，绝大多数患者由于传统观念的影响较深，还是偏信广告或首选保健品商店企图得以帮助，浪费资金耽误治疗。不少医生对勃起功能障碍以及新药的理解不足、忙于诊断与治疗原发疾病而对合并或伴发的勃起功能障碍重视不够，不能及时发现及时治疗。比如，常见的慢性疾病如糖尿病、高血压以及前列腺疾病患者，不仅遭受疾病的痛苦而且常伴有严重的精神心理障碍，而这种焦虑、紧张不安等精神心理性因素，使大脑中枢分泌抑制勃起的神经传递物质如5-羟色胺等，使交感-肾上腺素能神经兴奋性增高可以引起心理性勃起功能障碍，如果我们治疗原发病的同时及时调整患者的心理障碍及服用万艾可改善勃起功能，不仅提高患者的生活质量，而且对前列腺疾病的恢复也可能起到积极的作用。
理想的治疗勃起功能障碍的药物首先是安全有效，使用方便，价格便宜，对其他器官的功能无影响。目前按照我国人民的收入水平万艾可的价格还是较贵，相信随着我国国民经济的发展提高人民的生活水平和生活质量，也希望更安全有效、更便宜而使用方便的药物和方法投入临床使用。但是，任何疾病的发生都有轻重程度，对重度勃起功能障碍患者多数由于严重的器质性原因引起，如果口服药物无效根据病情和患者需要，还可以选择第二线阴茎海绵体药物注射疗法，对第一、第二线治疗无效的重度患者选择第三线治疗方法阴茎勃起装置植入手术。
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总之，万艾可通过选择性抑制PDE5的活性，提高阴茎海绵体cGMP浓度而增强性刺激下的生理性勃起功能，目前治疗勃起功能障碍的首选第一线口服药物，大量的临床实验证明安全有效。万艾可的开发使用以来，勃起功能障碍的基础和临床研究取得了变革性进展，树起了新的里程碑。勃起功能障碍是严重危害人们身心健康的常见多发病，目前我们有许多方法能够解救患者疾病的痛苦，然而，我国勃起功能障碍的诊断和治疗手段的临床应用不够普及，大多数的医生对性功能障碍领域的医学科学发展关心不够，了解甚少，虽然我国面临一亿多勃起功能障碍的患者，但是实际到正规医院得到正确的诊断和治疗的患者不到0.5%。因此，必需进一步提高医生对勃起功能障碍相关领域的基础与临床医学技术水平，在临床医疗实践中在诊治原发病的同时关注勃起功能障碍诊断与治疗，加强患者的性医学教育，将对提高我国人民的生活质量，提高社会效益具有重要的意义。
参考文献
1.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafilin the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group.N Eng J Med, 1998,338:1397-1404.
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2.Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology.J Urol, 1997;157:320-324.
3.辛钟成，林桂亭，郭应禄，张志文. 阴茎勃起及勃起功能障碍的研究进展. 生理科学进展，2001；32(2)：129-134.
4.Gonzalez-Cadavid NF, Ignarro JL, Rajfer J. Nitric oxide andthe cyclic GMP system in the penis. Mol Urol,1999;32:51-59.
5.Lue TF. Physiology of erection and pathophysiology of impotence.In: Walsh P, retik A, Stamey T, Vaughan ED Jr(eds) Campbell’s urology,6th edn. Philadelphia: Saunders,1992:709-728.
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6.Lin QS et al. Phosphodiesterases as therapeutic targets. Urology61: 685-691,2003.
7.Rosen R, Riley A, Wagner G, et al. The International Index ofErectile Function(IIEF): A multidimensional scale for assessmentof erectile dysfunction. Urology, 1997,49:822-830.
8.郭应禄，辛钟成主编. 男子生殖医学. 北京医科大学出版社,2002.
9.郭应禄，辛钟成主编. 勃起功能障碍的外科治疗学. 北京医科大学出版社,2000.
10.辛钟成，郭应禄，Choi Hyung Ki. 阴茎假体植入术治疗勃起功能障碍548例分析.中华泌尿外科杂志,2000,21(12):755-757.
责任编辑：王薇, 百拇医药
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阴茎勃起器官的解剖学和生理学特别是阴茎勃起的分子生物学研究表明，阴茎勃起是在性刺激下，分布于阴茎海绵体的非肾上腺素能和非胆碱能神经末梢(NANC)在一氧化氮合酶(NOS)的催化下合成和释放一氧化氮(NO)，同时副交感神经末梢释放乙酰胆碱，激活内皮细胞NOS活性而进一步合成合释放NO，NO激活可溶性磷酸鸟苷环化酶(GCs)，GCs使GTP转化为cGMP并激活PKG，使细胞内钙离子浓度降低，进而阴茎海绵体平滑肌松弛、阴茎海绵体窦内充满血液诱发阴茎勃起。因此，性刺激下阴茎海绵体平滑肌中的cGMP是诱发阴茎勃起的重要第二信使，也就是说选择性提高cGMP浓度的药物可增强阴茎勃起功能。cGMP被阴茎海绵体平滑肌内特异性分布的催化酶PDE5水解成GMP而失去活性，使阴茎转入疲软状态。万艾可通过选择性抑制PDE5活性，阻断cGMP降解而提高其浓度，从而增强性刺激下阴茎勃起功能，因此，万艾可必须要有足够的性刺激而促进生成足量的NO而提高cGMP浓度，才能发挥治疗勃起功能障碍的最佳效果。
万艾可1998年首次美国上市以来至今全球110个国家与地区上市，处方量超过7亿多片，占据整个勃起功能障碍市场的绝大部分，超过2千万病人获得治疗，全球性大量的临床研究证明，万艾可对各种原因引起的勃起功能障碍，不同程度的勃起功能障碍的总体有效率达80%左右，有研究报告对轻度100%，中度78%，而对重度41%。万艾可临床使用中部分患者发生轻度一过性副作用(占15%左右)如头痛、眩晕、颜面潮红、消化不良以及视觉辨别障碍等。
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目前磷酸二酯酶的家族(PDEs)已发现11种，不同的PDEs具有组织分布特异性和底物(cAMP/cGMP)选择性，PDEs水解底物主要为cGMP和cAMP，其中PDE4、PDE7和PDE8可特异性水解cAMP，PDE5、PDE6和PDE9可特异性水解cGMP，PDE1、PDE2、PDE3、PDE10和PDE11均可水解cGMP和cAMP。这些副作用是由于万艾可对cAMP特异性其他PDEs也具有微小的抑制作用有关，而且这些酶分布在血管和内脏平滑肌，万艾可对除了视网膜分布的PDE6(10倍)以外这些器官分布的大多数PDEs的作用非常弱(几百倍到几万倍)对脏器的功能影响极其微弱(见表1)。
目前，万艾可的长期疗效观察研究表明，绝大多数患者对长期使用万艾可的效果满意，由于副作用引起终止治疗的患者极少数只占2%。但是，硝酸甘油、亚硝酸异戊酯等药物由于硝酸盐可释放NO，对周围血管与PDE5抑制剂有协同作用而显著降低血压可出现致命性危险，因此，服用此类药物的患者禁止使用万艾可。万艾可对心脏没有直接抑制作用，对心血管疾病的患者心脏功能代偿期，无活动性心绞痛或已控制好的冠心病患者，如果近期未服用亚硝酸类药物的勃起功能障碍患者，可以服用万艾可治疗勃起功能障碍。有研究表明使用万艾可的患者和未使用药物的自然死亡率分别为2.65/千人/年和2.60/千人/年，两组间无显著差异。因此，万艾可临床使用安全有效，不增加临床死亡率。因此，WHO性功能障碍顾问委员会提出万艾可作为勃起功能障碍的第一线口服药物。目前，由于万艾可临床使用安全有效，对勃起功能障碍患者不需要特殊检查的基础上可用于诊断性治疗，可观察勃起功能障碍的轻重程度或心理性和器质性勃起功能障碍的初步鉴别诊断。
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万艾可的成功带动了勃起功能障碍新药研究开发的热潮，cGMP特异性PDE5选择性抑制剂已成为治疗勃起功能障碍的口服药物作用靶点。近期，还有两种PDE5抑制剂Vardenafi和Tadalafil在我国正在进行临床实验，这些药物的作用机制与万艾可类似，两者均选择性抑制PDE5而增强勃起功能，前者起效时间快而后者作用时间持久其半衰期长达17小时，其临床疗效和安全性有待于进一步大样本临床应用观察。下表表示三种药物对各种磷酸二酯酶(PDEs)的半数有效浓度(IC50)比较。
表1 Sildenafil、Vardenafil和Tadalafil对PDE1～11活性的抑制效果比较
(点击，可放大)
现代医学对健康的概念不仅仅是没有疾病的状态，而且精神心理以及社会生活领域的健康状态。勃起功能障碍系常见多发疾病，可以独立发生，而且其他疾病如糖尿病、高血压动脉硬化、高血脂、脑脊髓疾病和外伤、盆腔会阴部手术或外伤、服用各种药物等多种因素可以引起勃起功能障碍，或合并或伴发勃起功能障碍，严重影响患者本身及配偶的精神心理性障碍，影响社会活动和工作效率。
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尽管PDE5选择性抑制剂万艾可对勃起功能障碍的治疗树立了变革性里程碑，大量的临床使用证明治疗勃起功能障碍安全有效，然而，到专科医院诊断和治疗的勃起功能障碍患者不到患者总数的0.5%，绝大多数患者由于传统观念的影响较深，还是偏信广告或首选保健品商店企图得以帮助，浪费资金耽误治疗。不少医生对勃起功能障碍以及新药的理解不足、忙于诊断与治疗原发疾病而对合并或伴发的勃起功能障碍重视不够，不能及时发现及时治疗。比如，常见的慢性疾病如糖尿病、高血压以及前列腺疾病患者，不仅遭受疾病的痛苦而且常伴有严重的精神心理障碍，而这种焦虑、紧张不安等精神心理性因素，使大脑中枢分泌抑制勃起的神经传递物质如5-羟色胺等，使交感-肾上腺素能神经兴奋性增高可以引起心理性勃起功能障碍，如果我们治疗原发病的同时及时调整患者的心理障碍及服用万艾可改善勃起功能，不仅提高患者的生活质量，而且对前列腺疾病的恢复也可能起到积极的作用。
理想的治疗勃起功能障碍的药物首先是安全有效，使用方便，价格便宜，对其他器官的功能无影响。目前按照我国人民的收入水平万艾可的价格还是较贵，相信随着我国国民经济的发展提高人民的生活水平和生活质量，也希望更安全有效、更便宜而使用方便的药物和方法投入临床使用。但是，任何疾病的发生都有轻重程度，对重度勃起功能障碍患者多数由于严重的器质性原因引起，如果口服药物无效根据病情和患者需要，还可以选择第二线阴茎海绵体药物注射疗法，对第一、第二线治疗无效的重度患者选择第三线治疗方法阴茎勃起装置植入手术。
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总之，万艾可通过选择性抑制PDE5的活性，提高阴茎海绵体cGMP浓度而增强性刺激下的生理性勃起功能，目前治疗勃起功能障碍的首选第一线口服药物，大量的临床实验证明安全有效。万艾可的开发使用以来，勃起功能障碍的基础和临床研究取得了变革性进展，树起了新的里程碑。勃起功能障碍是严重危害人们身心健康的常见多发病，目前我们有许多方法能够解救患者疾病的痛苦，然而，我国勃起功能障碍的诊断和治疗手段的临床应用不够普及，大多数的医生对性功能障碍领域的医学科学发展关心不够，了解甚少，虽然我国面临一亿多勃起功能障碍的患者，但是实际到正规医院得到正确的诊断和治疗的患者不到0.5%。因此，必需进一步提高医生对勃起功能障碍相关领域的基础与临床医学技术水平，在临床医疗实践中在诊治原发病的同时关注勃起功能障碍诊断与治疗，加强患者的性医学教育，将对提高我国人民的生活质量，提高社会效益具有重要的意义。
参考文献
1.Goldstein I, Lue TF, Padma-Nathan H, et al: Oral sildenafilin the treatment of erectile dysfunction. Sildenafil Study Group.N Eng J Med, 1998,338:1397-1404.
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2.Burnett AL. Nitric oxide in the penis: physiology and pathology.J Urol, 1997;157:320-324.
3.辛钟成，林桂亭，郭应禄，张志文. 阴茎勃起及勃起功能障碍的研究进展. 生理科学进展，2001；32(2)：129-134.
4.Gonzalez-Cadavid NF, Ignarro JL, Rajfer J. Nitric oxide andthe cyclic GMP system in the penis. Mol Urol,1999;32:51-59.
5.Lue TF. Physiology of erection and pathophysiology of impotence.In: Walsh P, retik A, Stamey T, Vaughan ED Jr(eds) Campbell’s urology,6th edn. Philadelphia: Saunders,1992:709-728.
, http://www.100md.com
6.Lin QS et al. Phosphodiesterases as therapeutic targets. Urology61: 685-691,2003.
7.Rosen R, Riley A, Wagner G, et al. The International Index ofErectile Function(IIEF): A multidimensional scale for assessmentof erectile dysfunction. Urology, 1997,49:822-830.
8.郭应禄，辛钟成主编. 男子生殖医学. 北京医科大学出版社,2002.
9.郭应禄，辛钟成主编. 勃起功能障碍的外科治疗学. 北京医科大学出版社,2000.
10.辛钟成，郭应禄，Choi Hyung Ki. 阴茎假体植入术治疗勃起功能障碍548例分析.中华泌尿外科杂志,2000,21(12):755-757.
责任编辑：王薇, 百拇医药