万艾可的5年全球应用经验概述
随着人们对阴茎勃起的生理和病理生理的逐渐了解，在其治疗方面也有了重要地突破。80年代阴茎海绵体注射血管活性药物为治疗ED翻开了崭新的一页。90年代末美国食品与医药管理局批准选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂——万艾可上市，为治疗ED提供了一个较为有效和安全的口服药物。
万艾可是一种PDE5抑制剂。男性受到性刺激时，非肾上腺素能非胆碱能神经和血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)，启动阴茎海绵体和血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，该酶催化三磷酸鸟苷(GTP)代谢为细胞信号传导的第二信使即cGMP，其能使阴茎血管和海绵体平滑肌松弛，血流增加而达到和维持阴茎勃起。阴茎海绵体的PDE5可使cGMP失去第二信使的作用，PDE5抑制剂万艾可通过抑制PDE5活性而使cGMP增加。另外，万艾可也可缩短射精后的不应期。
至2002年7月31日为止，全球60万名医生已给2亿余ED病人开出了10亿多个处方，并完成了100余个试验研究。大量的基础和临床研究使我们对万艾可的有效性、安全性、禁忌症和与其它药物的相互作用有了进一步的认识。
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一、有效性
(一) 双盲研究
对全球11个随机、双盲、安慰剂对照和剂量可调整(25、50和100mg )的万艾可临床研究结果进行了分析[1]。共有2667例病人参加了试验，安慰剂组1329例，万艾可组1338例，两组病人的年龄、病因、病程和吸烟等情况无统计学差异。疗效观察指标有：1.勃起功能国际指数(IIFE)；2.IIEF中有关勃起功能的问题1～5和问题15；3. IIFE的问题3(最近4周内您尝试性交时阴茎有多少时候能插人您配偶的体内？)和问题4(最近4周内您尝试性交时阴茎插入配偶体内，有多少时候能够维持勃起状态？)；4.临床总有效率；5.病人性活动日记；6.总评题(研究药物是否改善了你的勃起功能？)。
在12周用药观察期间，万艾可组病人阴茎勃起功能改善率为46.5%～87.0%，而安慰剂组则只有11.3%～41.3%。种族和年龄对万艾可的治疗效果影响不大，病程长短与药物疗效无规律性，而疾病的严重程度与疗效相关。在万艾可治疗组中，重度ED有效率为64.5%，轻中度为87.0%，而安慰剂组分别为12.1%和34.6%。不同病因的ED对万艾可反应各异，心理性最好为86.0%，混合性次之为84.5%，器质性最差为69.1%。进一步分析，伴有高血压病病人的勃起功能改善率为69.8%，糖尿病为62.9%，缺血性心脏病为62.1%，周围血管疾病为59.8%，根治性前列腺切除术后为46.5%，抑郁症为83.4%，服用抗高血压药物为69.1%，服用抗抑郁药物为63.0%。6个临床研究的病人记录了性活动日记，万艾可组性交插入阴道的成功率明显高于安慰剂组，分别为52.6%～80.1%和14.0%～34.5%。万艾可对中国ED病人同样有效，国内7家医疗单位对628例ED病人进行了Ⅱ期临床试验，万艾可组的总有效率为81.0%，改善率为89.2%，性交成功率为69.0%，而安慰剂组分别为40.0%、37.4%和27.5%[2]。
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(二) 临床经验
临床经验克服了双盲试验时对入选病人的限制，而是从临床实践中获得的经验。万艾可在非选择ED人群的治疗效果与双盲试验结果相似。两个研究结果显示，万艾可能使68.0%[3]和71.0%[4]的病人勃起功能得到改善。病人的疗效满意率为68.8%[5]，77.0%～85.0%[4][5]的病人愿意继续服用万艾可治疗。治疗满意率也与疾病的严重程度和导致ED的病因有关，重度ED为41.0%，中度为78.0%，轻度为100.0%。伴有根治性前列腺术后为35.0%，神经性为56.0%，糖尿病为58.0%，血管性为86.0%，心理性为89.0%。
(三) 长期疗效研究
长期服用万艾可治疗ED，疗效肯定，无明显耐药性。在3个开放性药物剂量可调整(25～100mg)研究中，观察了万艾可的长期疗效。共入选2618例病人，其中89.0%的病人曾完成了双盲试验和双盲试验后1年的开放性研究。用药1年之后，病人对其改善阴茎勃起功能的满意率超过95.0%。试验期间有11.0%的病人中断用药，其中只有2.0%与药物相关(疗效差占1.6%，药物不良事件占0.4%)。在研究结束后，979例病人继续服用万艾可2年，阴茎勃起改善满意率与用药1年时的结果相同。大部分病人用药量为100mg，无明显药物递增现象。3年期间，32.0%的病人中断治疗，只有6.7%与药物有关。Kalinichenko等用万艾可治疗210例伴有糖尿病的ED3年，有效率为78.0%[6]。
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在1个36周和3个52周的开放性研究中也得到同样的结果，参与36周试验的勃起改善率为92.0%，而52周试验的改善率为89.0%。试验结束时，91.0%的病人愿意继续服用药物，在4个试验中，只有5.0%的病人因药物疗效不佳而中断用药[7]。
我国于2000年12月至2001年12月进行了万艾可治疗ED的上市后研究，在更接近临床实际应用的条件下观察其有效性。研究结果表明，临床总有效率为82.0%，总满意率为85.4%，勃起改善率为92.0%，对各种病因引起的ED均有较好的疗效。
El-Galley等通过电话调查了151例服用万艾可病人的疗效和耐药性，认为长期服用能产生快速耐药性。在服药的第2年末，有82例病人完成了随访，其中需要增加药量的病人占19.5%。17.1%的病人初始疗效很好，后因药效减弱而中断用药。导致产生快速耐药性的原因不清，可能与不良生活习惯及伴随疾病恶化有关[8]。我国上海分析了17例对万艾可治疗ED渐进失效的病人，药量从25mg增至150mg。经改变治疗方案后，13例单纯阴茎注射血管活性药物可获得满意疗效，4例口服万艾可加外用必发尔后勃起功能改善较单独使用一种疗效佳，导致病人短时间内对药物无反应的机理不清[9]。
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(四) 对特定ED人群的疗效
1.糖尿病
男性糖尿病病人ED的发生率为35.0%～70.0%，而发生ED的年龄也小于没有糖尿病的ED病人，血管和神经损伤是糖尿病导致ED的主要病因[10]。4个随机、双盲、安慰剂对照试验研究表明，万艾可治疗组的勃起功能改善率为51.0%～56.0%，而安慰剂组则只有10.0%～12.0%，IIEF问题3和4得分值也有明显提高。万艾可对Ⅰ和Ⅱ型糖尿病同样有效。进一步分析发现，虽然年龄较大、ED伴有糖尿病病程较长、疾病严重和多合并症的病人有治疗满意率降低的趋势，但统计学分析无显著差异[11～14]。
2.缺血性心脏病
与ED一样，缺血性心脏病的发生率也随着年龄增长而增加，<45岁为0.4%，45～64岁为8.0%，≥65岁的为19.0%[15]。高血压、糖尿病、脂代谢异常和吸烟是缺血性心脏病与ED的共同危险因子[16]。在随机、双盲、安慰剂对照研究中发现，万艾可能够明显地改善伴有心血管疾病ED病人的勃起能力，两组IIEF问题1～5、15和总评题统计学分析有极显著差异。试验期间，病人继续服用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子拮抗剂，但禁用硝酸盐类药物[17]。Jackson对70例伴有心血管疾病的ED病人进行了观察，其中正在接受治疗中的轻度稳定性心绞痛病人18例，可控制的高血压病6例，成功地冠状动脉成形和血管分流术后41例，充血性心功能衰竭5例，10例病人同时还伴有糖尿病。万艾可有效率为95.7%，没有病人反映在性生活时有心绞痛发生[18]。
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3.周围血管疾病
86.0%的男性周围血管疾病病人伴有不同程度的的ED[19]，而完全性ED的发生率也高(57.0%)[20]。万艾可能够有效地改善伴有周围血管疾病ED病人的阴茎勃起功能。
4.高血压病
血管损伤和抗高血压药物应用是高血压病导致ED的主要原因[21]。未经治疗的高血压病病人ED发生率为8.0%～17.0%，服用抗高血压药物者可增加到61.0%以上[19]。大部分抗高血压药物可以引起ED，特别是非选择性β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂[21]。万艾可能够提高伴有高血压ED病人达到和维持勃起的能力。10个随机研究显示，万艾可在治疗伴有高血压病的ED病人时，服用与不服用抗高血压药物效果一样[22]。对562例服用抗高血压药的病人进行了随机、双盲和安慰剂对照研究表明，万艾可组的病人IIEF1～5、15的得分值明显高于安慰剂组，勃起功能改善率分别为71.0%和18.0%，性交成功率分别为62.0%和26.0)，统计学分析有极显著差异[23]。
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5.慢性肾功能衰竭
男性慢性肾功能衰竭的ED发生率超过80.0%，可能由多种生理与心理因素所致[24]。导致ED的生理因素有：勃起过程动静脉调节异常，平滑肌张力改变，血清性激素异常，神经异常，感染、创伤和伴随其它疾病所致的解剖学损伤；心理因素有：疲劳、抑郁、家庭和社会压力。虽然肾移植术后生理状况可以得到改善，性激素水平也能达到正常，但勃起功能则往往得不到恢复。万艾可治疗肾脏疾病所致的ED非常有效。给35例长期透析治疗的慢性肾功能衰竭病人口服万艾可(25～100mg)半年以上，80.0%的病人IIEF总分增加10分以上，治疗满意率为77.1%[25]。用万艾可治疗15例透析病人(13例血液透析，2例腹膜透析)，IIEF问题3平均分值从1分提高到4分，问题4从2分提高到4分，问题1～5，15从11.4分增至21.3分[26]。对连续透析39～42个月的50例男性慢性肾功能衰竭的病人进行了分析，伴有ED病人的年龄明显偏大，游离睾酮水平较低，阴茎血流量减少[27]。万艾可治疗30例伴有慢性肾功能衰竭的ED病人，IIEF得分值≥26。阴茎血流量严重减少的病人，万艾可治疗无效，说明其阴茎血管损伤明显[28]。Tas等给经雄激素或雄激素加促红细胞生成素无效的16例伴有慢性肾功能衰竭的ED病人口服万艾可，IIEF得分值显著增加[29]。
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肾移植术后ED的发生率高，用万艾可治疗能改善病人的IIEF得分，反应满意率为60.0%[30]。万艾可不改变血清免疫抑制药物水平，对移植肾无损伤，用药方法及注意事项与普通ED一样[31]。
6.前列腺癌治疗后
11个随机、双盲和安慰剂对照临床研究显示，根治性前列腺切除术后ED病人对万艾可反应率较伴随其它疾病者低。根治性前列腺切除术分保护和不保护神经两种。在手术中保护血管神经束的多少与万艾可治疗效果明显相关。保护双侧神经术后的病人对万艾可的反应率为33.0%～80.0%，保护单侧为0.0%～80.0%，未保护神经的只有0.0%～20.0%。前列腺切除术后的ED病人对万艾可反应受术前勃起状况、病人年龄和手术后恢复时间影响。万艾可能使82.0%术前有性活动的病人改善勃起能力，而术前勃起功能差的病人只有20.0%。在一组保护双侧神经的根治性前列腺切除术后服用万艾可病人中，小于55岁者的反应率为80.0%，而大于65岁者则为33.0%。万艾可治疗根治性前列腺切除术后的ED病人时，应选择合适的时间。在手术后的6～9个月期间，万艾可疗效差。术后6个月内治疗满意率为26.0%，18～24个月为60.0%。也有人报导，术后6个月、6～12个月和>12个月万艾可的疗效一样[32～37]。
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与根治性前列腺切除术后立即出现ED相反，体外放射线治疗前列腺癌导致的ED是逐渐发生的，随着病程延长而增加[38]。随访一年的发生率为15.0%～32.0%，5年为40.0%～62.0%[39]。万艾可能使45.0%～77.0%前列腺癌放射治疗术后的ED病人勃起功能得到改善[40～43]。
7.脊髓损伤
2个随机、双盲和安慰剂对照试验观察了万艾可治疗伴有脊髓损伤的ED疗效[44,45]。试验研究一，选择病人至少对阴茎振动刺激有一定的反应，用硬度仪(RigiScan)监测26例口服万艾可50mg病人阴茎勃起情况，其中万艾可组勃起满意率为65.0%，硬度>60.0%，安慰剂为8.0%；试验研究二，口服万艾可(25～100mg)能使76.0%的病人勃起功能得到改善，安慰剂的改善率4.0%。在170例伴有脊髓损伤ED的开放性研究也证实，口服万艾可能使88.0%的病人勃起功能得到改善，IIEF1～5，15的平均值从12.5提高到24.8[46]。损伤程度与万艾可的疗效有关，不完全损伤的药物反应率为87.0%～88.0%，完全损伤的药物反应率则为42.0%～44.0%。随访6例长期(平均18.6个月)服用构橼酸西地那非的病人，药物疗效稳定，IIFE1～5，15与初始用药无明显变化[47]。
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8.抑郁症
抑郁症和抗抑郁药物可以导致ED，ED也可以产生轻度抑郁，万艾可能有效地提高抑郁症和抗抑郁药物导致ED病人的IIEF1～5,15得分值。随机、双盲、安慰剂临床研究表明，万艾可能够明显地改善用5羟色胺再吸收抑制剂治疗病人的IIEF3、4，与安慰剂组相比有极显著差异。对ED伴有轻度未治疗的抑郁症病人，万艾可组的勃起改善率为91.0%，性交能力改善率为89.0%，安慰剂组分别为11.0%和13.0%[48]。勃起功能改善程度与抑郁症的治疗效果明显相关。抑郁症控制越好，病人对万艾可的反应越好。
二、安全性和耐受性
万艾可耐受性好，不良事件发生也常常是轻度和短暂的，多不需要特殊处理。常见的不良事件有头痛(7.0%～32%)，脸红(7.0%～33.0%)，消化不良/恶心(1.0%～13.0%，鼻塞(1.0%～13.0%)，头晕(2.0%～9.0%)和视觉异常(1.0%～10.0%)等。不良事件的发生率与药量相关，药量越大，不良事件的发生率越高。服用万艾可100mg的病人中断治疗率也明显高于25mg或50mg的病人，分别为1.2%，0.6%和0.4%[49]。头痛、脸红、消化不良和头晕是中断治疗的最常见原因[50]。
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我国在15个城市36家医院进行了上市后临床研究，2101例ED病人服用药物4～6个月，不良事件的类型与万艾可说明书中所列相似，长期应用未见有新的不良事件发生，无严重不良事件。研究期间，共有4例受试者因不良事件而中断研究。其中潮热、头痛、头晕伴头痛和皮疹各1例，前3例与药物有关，停药后症状自行缓解。后1例无法判断与药物的关系，治疗两天痊愈。试验中有2例因头痛或面部潮红而减少用药量。
(一) 对视觉影响
万艾可对PDE6活性也有较弱的抑制作用，约低于PDE5十倍左右。PDE6存在于视网膜锥体和杆细胞，是光转换的必需物质。视觉异常是由于药物抑制PDE6活性所致，多表现为短暂的蓝视，增加对亮光的敏感或视物模糊，100mg的视觉异常出现率高于25mg或50mg[51,52]。随访服用药物的病人一年，未发现对视觉有长期的影响[53]。
近5年来，大量地临床研究观察了万艾可的视觉安全性，偶发短暂与血管扩张可能有关的不良事件，如眼痛、红眼和眼结膜充血。个别病人发生分支视网膜动脉闭塞[54]和第三神经瘫痪[55]，但没有证据表明其与万艾可相关[56]，也没有发生严重的不良事件。
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色素性视网膜炎仍是万艾可绝对禁忌证，航空器操作者和夜间依赖荧光屏工作者应慎用万艾可。
(二) 对心血管的影响
心血管疾病病人是ED的高发人群。早期开发万艾可的目的是治疗心血管疾病，应用时必然对心血管疾病病人产生一定的影响，对心血管病的安全性是医务工作者、病人和公众最关心的问题。
到2003年3月17日止，累计分析了随机、双盲和安慰剂对照研究，万艾可组观察时间为1795人年，安慰剂组观察时间为1102人年。服用万艾可组的心肌梗死发生率为0.78/100人年，各种原因导致的总死亡率为0.61/100人年。安慰剂组分别为0.91/100人年和0.54/100人年，心肌梗死和各种原因导致的总死亡率两组之间统计学分析无显著性差异。累计分析开放性研究，观察服用万艾可11610人年。心肌梗死的发生率为0.53/100人.年，各种原因导致的总死亡率为0.39/100人年。82个临床研究中的心肌梗死和死亡发生率分析发现，虽然受试者万艾可组的性生活频率是安慰剂组的4倍，但心肌梗死的发生率为0.57/100病人年，死亡率为0.31/100病人年，明显低于安慰剂组的1.17/100病人年和0.73/100病人年。应用万艾可，一般不影响未服用硝酸盐的稳定性冠状动脉供血不全病人运动时诱发心肌缺血发作或加重缺血程度[57]，运动后心率和血压的增加与安慰剂组一样。万艾可能显著的延长蹬车试验诱发心绞痛的时间[58]。
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与其它运动一样，性生活时增加心率和血压，有可能诱发特定人群冠状动脉缺血性疾病的发生。临床研究表明，万艾可与严重的冠状动脉疾病、稳定性缺血性心脏病及左心室功能衰竭病人出现的心血管不良事件无关[59,60]。在英国对5000多例口服万艾可的男性进行了5个月处方应用安全性监测，严重的心肌梗死或心肌缺血疾病的发生率与一般人群相似[61]。
与服用万艾可有关的死亡，主要发生在有应用该药危险因素或禁忌症的病人[62]。美国FDA报导了1998年3月末至11月中旬130例曾使用过万艾可处方的死亡病人，死于心血管疾病的77例。通过病例对照分析，服用万艾可发生心肌梗塞而死亡的病人低于同龄并有相同心血管疾病危险因素的一般人群[63]。
为了提高伴有心血管疾病的ED病人生活质量，降低其性生活时的风险，1999年6月在普林斯顿大学举行了国际专家会议，专门讨论了性活动与心脏疾病之间的关系，制定了伴有心血管危险因素和/或疾病的ED病人性活动时心血管危险的评价方法和治疗建议：
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1. 低危病人：指在性生活时没有明显心脏危险的病人。病人无症状，冠心病危险因素<3个；高血压病已得到控制；轻度稳定性心绞痛；成功的血管成形术后；6～8周前曾有无并发症的心肌梗死，运动试验正常；轻度心脏瓣膜病；心衰(心功能NYHA1级)。治疗时首先应考虑原发疾病，用一线治疗方法恢复勃起功能，定期随访病人。
2. 中危病人：指心血管病情，性活动危险性处于低危和高危之间或危险性不清楚的病人。除性别危险因素之外，病人有超过3个以上的心血管疾病危险因素；中度稳定性心绞痛；2～6周的心肌梗死；心衰(心功能NYHAⅡ)；有脑血管意外和外周血管动脉粥样硬化疾病。治疗前需进行运动试验和超声心动图等特殊的心血管检查；根据心血管检查结果再分为低危与高危病人。
3. 高危病人：指病情严重，性活动过程中有明显心脏危险的病人。病人有不稳定性心绞痛；高血压没有控制；心衰(心功能NYHAⅢ/Ⅳ)；2周内发生心肌梗死和/或脑血管意外；严重的心律失常；肥厚性或其它心肌疾病；中度心瓣膜疾病。首先治疗心血管疾病，心脏功能稳定后考虑性功能的治疗。
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心血管疾病危险因素有：年龄、男性、绝经后女性、高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、吸烟和久坐等。
对应用万艾可后又服用硝酸盐或NO供体而出现严重低血压反应的病人，应立即停止继续硝酸盐或NO供体治疗。将病人放置于垂头仰卧位，积极扩充血容量，合理地应用а-肾上腺素能受体激动剂如新福林，必要时可提供主动脉内球囊反搏。
三、药物相互作用
(一) 与硝酸盐或NO供体的相互作用
万艾可与硝酸盐或NO供体药物之间的相互作用已有大量的报导，了解病人应用万艾可后多长时间和如何应用硝酸盐或NO供体不引起严重地血压降低是一个重要的问题。在一组服用万艾可100mg的正常志愿者研究中，两药对血液动力学的相互作用发生在用药1h，与万艾可血清达峰浓度一致。在4h之后，没有发现有临床意义的相互作用。这些结果提示，正常人万艾可和硝酸盐相互作用只发生在相对短的时间内。但由于冠状动脉疾病的病人同时服用其它心血管药物，万艾可和硝酸盐或NO供体药物相互作用的持续时间有可能延长。
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万艾可与治疗心血管疾病的硝酸盐类或NO供体同用，都有可能引起潜在的危险，甚至是威胁生命的低血压。因此，病人无论是在持续还是在间断应用前述药物时，均应绝对禁用万艾可。
(二) 与抗高血压药物的相互作用
早期研究认为，万艾可与其它作用途径的降压药或血管扩张剂同时应用是安全的。临床药物相互作用研究显示，万艾可有降低血压的作用，约8/5mmHg(收缩压/舒张压)。与常用的钙离子拮抗剂氨氯地平同用有相加作用，但血压下降增加不明显。一个单独的研究发现，万艾可能够增加Lercanidipin治疗高血压病人的降压作用，对临床用药无影响[64]。
万艾可的其它药物相互作用多与P450CYP3A4同功酶代谢有关，CYP3A4的强效抑制剂红霉素、酮康唑和甲氰咪胍等能够中度提高血清万艾可的浓度。这些药物作用于万艾可的首过效应，对机体清除和半衰期无影响。万艾可与阿奇霉素之间无相互作用。
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虽然，大量的研究证明万艾可治疗ED的总有效率为46.5%～87.0%，不良事件多为轻度或中度，发生时间短暂，多数不需要特殊处理即可缓解。但在临床实践中尚有部分病人因种种原因而中断治疗。Mccullough等推荐了万艾可治疗ED的注意事项：
1. 诊断和治疗时需要考虑的问题：
(1) ED可能是周围血管、心血管和代谢性等疾病的预警信号，详细地询问病史和认真地体格检查是必要的。
(2) 在服用万艾可前或期间需控制影响勃起功能的危险因素：①鼓励病人戒烟，控制饮酒量，起码做到在服用万艾可前1h不吸烟和饮酒；②治疗高血压、高血脂和糖尿病等伴随疾病；③将病人正在服用的已知影响勃起功能的药物换成无影响或影响小的药物；④积极的治疗性腺机能减退。
(3) 尽可能让病人的配偶参与决定治疗ED的过程，特别是病程长的病人。
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(4) 随时给予病人性咨询/或获得专科医生的关心。
2. 医生指导和教育病人：
(1) 强调服用万艾可后需要性刺激才能有效。
(2) 帮助病人合理的调整服药剂量。如果病人服用万艾可50mg后疗效不满意，又无明显的不良事件，可将药量调整到100mg。反之，将药量调到25mg。
(3) 让病人了解合理用药的时间。性生活前0.5～1.0h空腹服药，24h只能用一次，空腹能加快药物起效时间，至少在服药前2h限制摄入高脂肪食物。万艾可的窗口期约为4h，许多病人在服药一小时内没有发生性交，不知道其后的几个小时仍有性交成功的机会。
(4) 应避免过多的饮酒。酒精不增加万艾可的不良事件，但影响病人的勃起反应。
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(5) 让病人知道增加性交次数可以提高插入阴道成功率。虽然大部分病人服药1～2次后阴茎即可达到完成性交的勃起，但有些则需要服药7～8次，鼓励病人服药次数不应少于8次。夫妇双方在前几次性生活时的非常情绪化和焦虑影响病人服药后插入阴道成功率，特别是长时间没有性生活的病人。
3. 随访评价药物的有效性和安全性
(1) 在治疗期间定期随访病人是获得最佳疗效的基础。有些伴随疾病随着病程延长而加重，从而影响药物疗效，随访可以合理的调整病人的治疗方案，也可以发现和治疗更多的伴随疾病。
(2) 与病人讨论药物不良事件。万艾可最常见的不良事件有头痛、脸红、消化不良，其次为鼻塞、蓝视、视物模糊和光敏感等。不良事件多为轻中度，时间短暂。在临床试验中，因不良事件而中断治疗的病人很少。
(3)让病人知道万艾可具有有效而不良事件少的优点。
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(4)告诉病人服用万艾可时禁用长短效硝酸盐及NO供体。
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责任编辑：王薇, 百拇医药
万艾可是一种PDE5抑制剂。男性受到性刺激时，非肾上腺素能非胆碱能神经和血管内皮细胞分泌一氧化氮(NO)，启动阴茎海绵体和血管平滑肌细胞的鸟苷酸环化酶，该酶催化三磷酸鸟苷(GTP)代谢为细胞信号传导的第二信使即cGMP，其能使阴茎血管和海绵体平滑肌松弛，血流增加而达到和维持阴茎勃起。阴茎海绵体的PDE5可使cGMP失去第二信使的作用，PDE5抑制剂万艾可通过抑制PDE5活性而使cGMP增加。另外，万艾可也可缩短射精后的不应期。
至2002年7月31日为止，全球60万名医生已给2亿余ED病人开出了10亿多个处方，并完成了100余个试验研究。大量的基础和临床研究使我们对万艾可的有效性、安全性、禁忌症和与其它药物的相互作用有了进一步的认识。
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一、有效性
(一) 双盲研究
对全球11个随机、双盲、安慰剂对照和剂量可调整(25、50和100mg )的万艾可临床研究结果进行了分析[1]。共有2667例病人参加了试验，安慰剂组1329例，万艾可组1338例，两组病人的年龄、病因、病程和吸烟等情况无统计学差异。疗效观察指标有：1.勃起功能国际指数(IIFE)；2.IIEF中有关勃起功能的问题1～5和问题15；3. IIFE的问题3(最近4周内您尝试性交时阴茎有多少时候能插人您配偶的体内？)和问题4(最近4周内您尝试性交时阴茎插入配偶体内，有多少时候能够维持勃起状态？)；4.临床总有效率；5.病人性活动日记；6.总评题(研究药物是否改善了你的勃起功能？)。
在12周用药观察期间，万艾可组病人阴茎勃起功能改善率为46.5%～87.0%，而安慰剂组则只有11.3%～41.3%。种族和年龄对万艾可的治疗效果影响不大，病程长短与药物疗效无规律性，而疾病的严重程度与疗效相关。在万艾可治疗组中，重度ED有效率为64.5%，轻中度为87.0%，而安慰剂组分别为12.1%和34.6%。不同病因的ED对万艾可反应各异，心理性最好为86.0%，混合性次之为84.5%，器质性最差为69.1%。进一步分析，伴有高血压病病人的勃起功能改善率为69.8%，糖尿病为62.9%，缺血性心脏病为62.1%，周围血管疾病为59.8%，根治性前列腺切除术后为46.5%，抑郁症为83.4%，服用抗高血压药物为69.1%，服用抗抑郁药物为63.0%。6个临床研究的病人记录了性活动日记，万艾可组性交插入阴道的成功率明显高于安慰剂组，分别为52.6%～80.1%和14.0%～34.5%。万艾可对中国ED病人同样有效，国内7家医疗单位对628例ED病人进行了Ⅱ期临床试验，万艾可组的总有效率为81.0%，改善率为89.2%，性交成功率为69.0%，而安慰剂组分别为40.0%、37.4%和27.5%[2]。
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(二) 临床经验
临床经验克服了双盲试验时对入选病人的限制，而是从临床实践中获得的经验。万艾可在非选择ED人群的治疗效果与双盲试验结果相似。两个研究结果显示，万艾可能使68.0%[3]和71.0%[4]的病人勃起功能得到改善。病人的疗效满意率为68.8%[5]，77.0%～85.0%[4][5]的病人愿意继续服用万艾可治疗。治疗满意率也与疾病的严重程度和导致ED的病因有关，重度ED为41.0%，中度为78.0%，轻度为100.0%。伴有根治性前列腺术后为35.0%，神经性为56.0%，糖尿病为58.0%，血管性为86.0%，心理性为89.0%。
(三) 长期疗效研究
长期服用万艾可治疗ED，疗效肯定，无明显耐药性。在3个开放性药物剂量可调整(25～100mg)研究中，观察了万艾可的长期疗效。共入选2618例病人，其中89.0%的病人曾完成了双盲试验和双盲试验后1年的开放性研究。用药1年之后，病人对其改善阴茎勃起功能的满意率超过95.0%。试验期间有11.0%的病人中断用药，其中只有2.0%与药物相关(疗效差占1.6%，药物不良事件占0.4%)。在研究结束后，979例病人继续服用万艾可2年，阴茎勃起改善满意率与用药1年时的结果相同。大部分病人用药量为100mg，无明显药物递增现象。3年期间，32.0%的病人中断治疗，只有6.7%与药物有关。Kalinichenko等用万艾可治疗210例伴有糖尿病的ED3年，有效率为78.0%[6]。
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在1个36周和3个52周的开放性研究中也得到同样的结果，参与36周试验的勃起改善率为92.0%，而52周试验的改善率为89.0%。试验结束时，91.0%的病人愿意继续服用药物，在4个试验中，只有5.0%的病人因药物疗效不佳而中断用药[7]。
我国于2000年12月至2001年12月进行了万艾可治疗ED的上市后研究，在更接近临床实际应用的条件下观察其有效性。研究结果表明，临床总有效率为82.0%，总满意率为85.4%，勃起改善率为92.0%，对各种病因引起的ED均有较好的疗效。
El-Galley等通过电话调查了151例服用万艾可病人的疗效和耐药性，认为长期服用能产生快速耐药性。在服药的第2年末，有82例病人完成了随访，其中需要增加药量的病人占19.5%。17.1%的病人初始疗效很好，后因药效减弱而中断用药。导致产生快速耐药性的原因不清，可能与不良生活习惯及伴随疾病恶化有关[8]。我国上海分析了17例对万艾可治疗ED渐进失效的病人，药量从25mg增至150mg。经改变治疗方案后，13例单纯阴茎注射血管活性药物可获得满意疗效，4例口服万艾可加外用必发尔后勃起功能改善较单独使用一种疗效佳，导致病人短时间内对药物无反应的机理不清[9]。
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(四) 对特定ED人群的疗效
1.糖尿病
男性糖尿病病人ED的发生率为35.0%～70.0%，而发生ED的年龄也小于没有糖尿病的ED病人，血管和神经损伤是糖尿病导致ED的主要病因[10]。4个随机、双盲、安慰剂对照试验研究表明，万艾可治疗组的勃起功能改善率为51.0%～56.0%，而安慰剂组则只有10.0%～12.0%，IIEF问题3和4得分值也有明显提高。万艾可对Ⅰ和Ⅱ型糖尿病同样有效。进一步分析发现，虽然年龄较大、ED伴有糖尿病病程较长、疾病严重和多合并症的病人有治疗满意率降低的趋势，但统计学分析无显著差异[11～14]。
2.缺血性心脏病
与ED一样，缺血性心脏病的发生率也随着年龄增长而增加，<45岁为0.4%，45～64岁为8.0%，≥65岁的为19.0%[15]。高血压、糖尿病、脂代谢异常和吸烟是缺血性心脏病与ED的共同危险因子[16]。在随机、双盲、安慰剂对照研究中发现，万艾可能够明显地改善伴有心血管疾病ED病人的勃起能力，两组IIEF问题1～5、15和总评题统计学分析有极显著差异。试验期间，病人继续服用β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂和钙离子拮抗剂，但禁用硝酸盐类药物[17]。Jackson对70例伴有心血管疾病的ED病人进行了观察，其中正在接受治疗中的轻度稳定性心绞痛病人18例，可控制的高血压病6例，成功地冠状动脉成形和血管分流术后41例，充血性心功能衰竭5例，10例病人同时还伴有糖尿病。万艾可有效率为95.7%，没有病人反映在性生活时有心绞痛发生[18]。
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3.周围血管疾病
86.0%的男性周围血管疾病病人伴有不同程度的的ED[19]，而完全性ED的发生率也高(57.0%)[20]。万艾可能够有效地改善伴有周围血管疾病ED病人的阴茎勃起功能。
4.高血压病
血管损伤和抗高血压药物应用是高血压病导致ED的主要原因[21]。未经治疗的高血压病病人ED发生率为8.0%～17.0%，服用抗高血压药物者可增加到61.0%以上[19]。大部分抗高血压药物可以引起ED，特别是非选择性β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂[21]。万艾可能够提高伴有高血压ED病人达到和维持勃起的能力。10个随机研究显示，万艾可在治疗伴有高血压病的ED病人时，服用与不服用抗高血压药物效果一样[22]。对562例服用抗高血压药的病人进行了随机、双盲和安慰剂对照研究表明，万艾可组的病人IIEF1～5、15的得分值明显高于安慰剂组，勃起功能改善率分别为71.0%和18.0%，性交成功率分别为62.0%和26.0)，统计学分析有极显著差异[23]。
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5.慢性肾功能衰竭
男性慢性肾功能衰竭的ED发生率超过80.0%，可能由多种生理与心理因素所致[24]。导致ED的生理因素有：勃起过程动静脉调节异常，平滑肌张力改变，血清性激素异常，神经异常，感染、创伤和伴随其它疾病所致的解剖学损伤；心理因素有：疲劳、抑郁、家庭和社会压力。虽然肾移植术后生理状况可以得到改善，性激素水平也能达到正常，但勃起功能则往往得不到恢复。万艾可治疗肾脏疾病所致的ED非常有效。给35例长期透析治疗的慢性肾功能衰竭病人口服万艾可(25～100mg)半年以上，80.0%的病人IIEF总分增加10分以上，治疗满意率为77.1%[25]。用万艾可治疗15例透析病人(13例血液透析，2例腹膜透析)，IIEF问题3平均分值从1分提高到4分，问题4从2分提高到4分，问题1～5，15从11.4分增至21.3分[26]。对连续透析39～42个月的50例男性慢性肾功能衰竭的病人进行了分析，伴有ED病人的年龄明显偏大，游离睾酮水平较低，阴茎血流量减少[27]。万艾可治疗30例伴有慢性肾功能衰竭的ED病人，IIEF得分值≥26。阴茎血流量严重减少的病人，万艾可治疗无效，说明其阴茎血管损伤明显[28]。Tas等给经雄激素或雄激素加促红细胞生成素无效的16例伴有慢性肾功能衰竭的ED病人口服万艾可，IIEF得分值显著增加[29]。
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肾移植术后ED的发生率高，用万艾可治疗能改善病人的IIEF得分，反应满意率为60.0%[30]。万艾可不改变血清免疫抑制药物水平，对移植肾无损伤，用药方法及注意事项与普通ED一样[31]。
6.前列腺癌治疗后
11个随机、双盲和安慰剂对照临床研究显示，根治性前列腺切除术后ED病人对万艾可反应率较伴随其它疾病者低。根治性前列腺切除术分保护和不保护神经两种。在手术中保护血管神经束的多少与万艾可治疗效果明显相关。保护双侧神经术后的病人对万艾可的反应率为33.0%～80.0%，保护单侧为0.0%～80.0%，未保护神经的只有0.0%～20.0%。前列腺切除术后的ED病人对万艾可反应受术前勃起状况、病人年龄和手术后恢复时间影响。万艾可能使82.0%术前有性活动的病人改善勃起能力，而术前勃起功能差的病人只有20.0%。在一组保护双侧神经的根治性前列腺切除术后服用万艾可病人中，小于55岁者的反应率为80.0%，而大于65岁者则为33.0%。万艾可治疗根治性前列腺切除术后的ED病人时，应选择合适的时间。在手术后的6～9个月期间，万艾可疗效差。术后6个月内治疗满意率为26.0%，18～24个月为60.0%。也有人报导，术后6个月、6～12个月和>12个月万艾可的疗效一样[32～37]。
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与根治性前列腺切除术后立即出现ED相反，体外放射线治疗前列腺癌导致的ED是逐渐发生的，随着病程延长而增加[38]。随访一年的发生率为15.0%～32.0%，5年为40.0%～62.0%[39]。万艾可能使45.0%～77.0%前列腺癌放射治疗术后的ED病人勃起功能得到改善[40～43]。
7.脊髓损伤
2个随机、双盲和安慰剂对照试验观察了万艾可治疗伴有脊髓损伤的ED疗效[44,45]。试验研究一，选择病人至少对阴茎振动刺激有一定的反应，用硬度仪(RigiScan)监测26例口服万艾可50mg病人阴茎勃起情况，其中万艾可组勃起满意率为65.0%，硬度>60.0%，安慰剂为8.0%；试验研究二，口服万艾可(25～100mg)能使76.0%的病人勃起功能得到改善，安慰剂的改善率4.0%。在170例伴有脊髓损伤ED的开放性研究也证实，口服万艾可能使88.0%的病人勃起功能得到改善，IIEF1～5，15的平均值从12.5提高到24.8[46]。损伤程度与万艾可的疗效有关，不完全损伤的药物反应率为87.0%～88.0%，完全损伤的药物反应率则为42.0%～44.0%。随访6例长期(平均18.6个月)服用构橼酸西地那非的病人，药物疗效稳定，IIFE1～5，15与初始用药无明显变化[47]。
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8.抑郁症
抑郁症和抗抑郁药物可以导致ED，ED也可以产生轻度抑郁，万艾可能有效地提高抑郁症和抗抑郁药物导致ED病人的IIEF1～5,15得分值。随机、双盲、安慰剂临床研究表明，万艾可能够明显地改善用5羟色胺再吸收抑制剂治疗病人的IIEF3、4，与安慰剂组相比有极显著差异。对ED伴有轻度未治疗的抑郁症病人，万艾可组的勃起改善率为91.0%，性交能力改善率为89.0%，安慰剂组分别为11.0%和13.0%[48]。勃起功能改善程度与抑郁症的治疗效果明显相关。抑郁症控制越好，病人对万艾可的反应越好。
二、安全性和耐受性
万艾可耐受性好，不良事件发生也常常是轻度和短暂的，多不需要特殊处理。常见的不良事件有头痛(7.0%～32%)，脸红(7.0%～33.0%)，消化不良/恶心(1.0%～13.0%，鼻塞(1.0%～13.0%)，头晕(2.0%～9.0%)和视觉异常(1.0%～10.0%)等。不良事件的发生率与药量相关，药量越大，不良事件的发生率越高。服用万艾可100mg的病人中断治疗率也明显高于25mg或50mg的病人，分别为1.2%，0.6%和0.4%[49]。头痛、脸红、消化不良和头晕是中断治疗的最常见原因[50]。
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我国在15个城市36家医院进行了上市后临床研究，2101例ED病人服用药物4～6个月，不良事件的类型与万艾可说明书中所列相似，长期应用未见有新的不良事件发生，无严重不良事件。研究期间，共有4例受试者因不良事件而中断研究。其中潮热、头痛、头晕伴头痛和皮疹各1例，前3例与药物有关，停药后症状自行缓解。后1例无法判断与药物的关系，治疗两天痊愈。试验中有2例因头痛或面部潮红而减少用药量。
(一) 对视觉影响
万艾可对PDE6活性也有较弱的抑制作用，约低于PDE5十倍左右。PDE6存在于视网膜锥体和杆细胞，是光转换的必需物质。视觉异常是由于药物抑制PDE6活性所致，多表现为短暂的蓝视，增加对亮光的敏感或视物模糊，100mg的视觉异常出现率高于25mg或50mg[51,52]。随访服用药物的病人一年，未发现对视觉有长期的影响[53]。
近5年来，大量地临床研究观察了万艾可的视觉安全性，偶发短暂与血管扩张可能有关的不良事件，如眼痛、红眼和眼结膜充血。个别病人发生分支视网膜动脉闭塞[54]和第三神经瘫痪[55]，但没有证据表明其与万艾可相关[56]，也没有发生严重的不良事件。
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色素性视网膜炎仍是万艾可绝对禁忌证，航空器操作者和夜间依赖荧光屏工作者应慎用万艾可。
(二) 对心血管的影响
心血管疾病病人是ED的高发人群。早期开发万艾可的目的是治疗心血管疾病，应用时必然对心血管疾病病人产生一定的影响，对心血管病的安全性是医务工作者、病人和公众最关心的问题。
到2003年3月17日止，累计分析了随机、双盲和安慰剂对照研究，万艾可组观察时间为1795人年，安慰剂组观察时间为1102人年。服用万艾可组的心肌梗死发生率为0.78/100人年，各种原因导致的总死亡率为0.61/100人年。安慰剂组分别为0.91/100人年和0.54/100人年，心肌梗死和各种原因导致的总死亡率两组之间统计学分析无显著性差异。累计分析开放性研究，观察服用万艾可11610人年。心肌梗死的发生率为0.53/100人.年，各种原因导致的总死亡率为0.39/100人年。82个临床研究中的心肌梗死和死亡发生率分析发现，虽然受试者万艾可组的性生活频率是安慰剂组的4倍，但心肌梗死的发生率为0.57/100病人年，死亡率为0.31/100病人年，明显低于安慰剂组的1.17/100病人年和0.73/100病人年。应用万艾可，一般不影响未服用硝酸盐的稳定性冠状动脉供血不全病人运动时诱发心肌缺血发作或加重缺血程度[57]，运动后心率和血压的增加与安慰剂组一样。万艾可能显著的延长蹬车试验诱发心绞痛的时间[58]。
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与其它运动一样，性生活时增加心率和血压，有可能诱发特定人群冠状动脉缺血性疾病的发生。临床研究表明，万艾可与严重的冠状动脉疾病、稳定性缺血性心脏病及左心室功能衰竭病人出现的心血管不良事件无关[59,60]。在英国对5000多例口服万艾可的男性进行了5个月处方应用安全性监测，严重的心肌梗死或心肌缺血疾病的发生率与一般人群相似[61]。
与服用万艾可有关的死亡，主要发生在有应用该药危险因素或禁忌症的病人[62]。美国FDA报导了1998年3月末至11月中旬130例曾使用过万艾可处方的死亡病人，死于心血管疾病的77例。通过病例对照分析，服用万艾可发生心肌梗塞而死亡的病人低于同龄并有相同心血管疾病危险因素的一般人群[63]。
为了提高伴有心血管疾病的ED病人生活质量，降低其性生活时的风险，1999年6月在普林斯顿大学举行了国际专家会议，专门讨论了性活动与心脏疾病之间的关系，制定了伴有心血管危险因素和/或疾病的ED病人性活动时心血管危险的评价方法和治疗建议：
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1. 低危病人：指在性生活时没有明显心脏危险的病人。病人无症状，冠心病危险因素<3个；高血压病已得到控制；轻度稳定性心绞痛；成功的血管成形术后；6～8周前曾有无并发症的心肌梗死，运动试验正常；轻度心脏瓣膜病；心衰(心功能NYHA1级)。治疗时首先应考虑原发疾病，用一线治疗方法恢复勃起功能，定期随访病人。
2. 中危病人：指心血管病情，性活动危险性处于低危和高危之间或危险性不清楚的病人。除性别危险因素之外，病人有超过3个以上的心血管疾病危险因素；中度稳定性心绞痛；2～6周的心肌梗死；心衰(心功能NYHAⅡ)；有脑血管意外和外周血管动脉粥样硬化疾病。治疗前需进行运动试验和超声心动图等特殊的心血管检查；根据心血管检查结果再分为低危与高危病人。
3. 高危病人：指病情严重，性活动过程中有明显心脏危险的病人。病人有不稳定性心绞痛；高血压没有控制；心衰(心功能NYHAⅢ/Ⅳ)；2周内发生心肌梗死和/或脑血管意外；严重的心律失常；肥厚性或其它心肌疾病；中度心瓣膜疾病。首先治疗心血管疾病，心脏功能稳定后考虑性功能的治疗。
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心血管疾病危险因素有：年龄、男性、绝经后女性、高血压、糖尿病、肥胖、血脂异常、吸烟和久坐等。
对应用万艾可后又服用硝酸盐或NO供体而出现严重低血压反应的病人，应立即停止继续硝酸盐或NO供体治疗。将病人放置于垂头仰卧位，积极扩充血容量，合理地应用а-肾上腺素能受体激动剂如新福林，必要时可提供主动脉内球囊反搏。
三、药物相互作用
(一) 与硝酸盐或NO供体的相互作用
万艾可与硝酸盐或NO供体药物之间的相互作用已有大量的报导，了解病人应用万艾可后多长时间和如何应用硝酸盐或NO供体不引起严重地血压降低是一个重要的问题。在一组服用万艾可100mg的正常志愿者研究中，两药对血液动力学的相互作用发生在用药1h，与万艾可血清达峰浓度一致。在4h之后，没有发现有临床意义的相互作用。这些结果提示，正常人万艾可和硝酸盐相互作用只发生在相对短的时间内。但由于冠状动脉疾病的病人同时服用其它心血管药物，万艾可和硝酸盐或NO供体药物相互作用的持续时间有可能延长。
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万艾可与治疗心血管疾病的硝酸盐类或NO供体同用，都有可能引起潜在的危险，甚至是威胁生命的低血压。因此，病人无论是在持续还是在间断应用前述药物时，均应绝对禁用万艾可。
(二) 与抗高血压药物的相互作用
早期研究认为，万艾可与其它作用途径的降压药或血管扩张剂同时应用是安全的。临床药物相互作用研究显示，万艾可有降低血压的作用，约8/5mmHg(收缩压/舒张压)。与常用的钙离子拮抗剂氨氯地平同用有相加作用，但血压下降增加不明显。一个单独的研究发现，万艾可能够增加Lercanidipin治疗高血压病人的降压作用，对临床用药无影响[64]。
万艾可的其它药物相互作用多与P450CYP3A4同功酶代谢有关，CYP3A4的强效抑制剂红霉素、酮康唑和甲氰咪胍等能够中度提高血清万艾可的浓度。这些药物作用于万艾可的首过效应，对机体清除和半衰期无影响。万艾可与阿奇霉素之间无相互作用。
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虽然，大量的研究证明万艾可治疗ED的总有效率为46.5%～87.0%，不良事件多为轻度或中度，发生时间短暂，多数不需要特殊处理即可缓解。但在临床实践中尚有部分病人因种种原因而中断治疗。Mccullough等推荐了万艾可治疗ED的注意事项：
1. 诊断和治疗时需要考虑的问题：
(1) ED可能是周围血管、心血管和代谢性等疾病的预警信号，详细地询问病史和认真地体格检查是必要的。
(2) 在服用万艾可前或期间需控制影响勃起功能的危险因素：①鼓励病人戒烟，控制饮酒量，起码做到在服用万艾可前1h不吸烟和饮酒；②治疗高血压、高血脂和糖尿病等伴随疾病；③将病人正在服用的已知影响勃起功能的药物换成无影响或影响小的药物；④积极的治疗性腺机能减退。
(3) 尽可能让病人的配偶参与决定治疗ED的过程，特别是病程长的病人。
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(4) 随时给予病人性咨询/或获得专科医生的关心。
2. 医生指导和教育病人：
(1) 强调服用万艾可后需要性刺激才能有效。
(2) 帮助病人合理的调整服药剂量。如果病人服用万艾可50mg后疗效不满意，又无明显的不良事件，可将药量调整到100mg。反之，将药量调到25mg。
(3) 让病人了解合理用药的时间。性生活前0.5～1.0h空腹服药，24h只能用一次，空腹能加快药物起效时间，至少在服药前2h限制摄入高脂肪食物。万艾可的窗口期约为4h，许多病人在服药一小时内没有发生性交，不知道其后的几个小时仍有性交成功的机会。
(4) 应避免过多的饮酒。酒精不增加万艾可的不良事件，但影响病人的勃起反应。
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(5) 让病人知道增加性交次数可以提高插入阴道成功率。虽然大部分病人服药1～2次后阴茎即可达到完成性交的勃起，但有些则需要服药7～8次，鼓励病人服药次数不应少于8次。夫妇双方在前几次性生活时的非常情绪化和焦虑影响病人服药后插入阴道成功率，特别是长时间没有性生活的病人。
3. 随访评价药物的有效性和安全性
(1) 在治疗期间定期随访病人是获得最佳疗效的基础。有些伴随疾病随着病程延长而加重，从而影响药物疗效，随访可以合理的调整病人的治疗方案，也可以发现和治疗更多的伴随疾病。
(2) 与病人讨论药物不良事件。万艾可最常见的不良事件有头痛、脸红、消化不良，其次为鼻塞、蓝视、视物模糊和光敏感等。不良事件多为轻中度，时间短暂。在临床试验中，因不良事件而中断治疗的病人很少。
(3)让病人知道万艾可具有有效而不良事件少的优点。
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(4)告诉病人服用万艾可时禁用长短效硝酸盐及NO供体。
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责任编辑：王薇, 百拇医药