腰椎间盘突出症的发病机理
腰椎间盘突出症及其继发的神经系统异常是临床多学科研究的热点。近年来对其发生机理的研究不断深入推动了临床治疗水平的提高，现将有关腰椎间盘突出症发生机理的研究进展简介如下。
腰椎间盘突出症及其继发的疼痛的机制还不完全清楚。传统的观点认为，突出腰椎间盘的机械性压迫是引起神经根性疼痛的主要原因，但是机械性压迫并不能满意的解释所有的临床和病理现象。有的患者的腰椎间盘突出程度很轻微、很局限，可其临床症状和体征却很严重。而另有患者的腰椎间盘突出很严重，他们的临床症状却很轻。在交通事故死亡患者尸检中也发有些人椎间盘突出很严重，但从无腰下肢不适史。近年来，神经生化和免疫学研究的大量结果提示，腰椎间盘突出后引发的非菌性炎症与临床表现密切相关，炎症是腰椎间盘突出症的主要病生理基础，清除炎症是治疗腰椎间盘突出症主要治疗目标。
一、腰椎间盘的退行性变
腰椎间盘的退行性变是腰椎间盘突出症的重要原因。人群中脊椎的退行性变是极不均衡的，一部分人的腰椎间盘退行性变是从青年时期就开始，这部分人中腰椎间盘突出症的发生率很高。一般认为腰椎间盘退行性变是由腰椎间盘动力学负荷引起。Adams等对于尸体脊柱进行运动负荷试验，模拟缓慢走动发现髓核中静力学压力减少13～36%。椎间盘作为一个流体静力学“垫子”的能力取决于髓核中的含水量。髓核象一个密封的水力系统，容积增加时液体压力增加，而容积压力减少时液体压力下降。一个等于体重的压力在4h内可排出尸体椎间盘中10～15%的水分。核磁共振显示人在一天活动后腰椎间盘容积(含水量)减少20%。髓核水分丢失后压力减小，而椎间盘上的压力将转移到纤维环上。高度集中的压力可使纤维环结构破坏导致裂隙形成。
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其它生物学研究表明正常人椎间盘弹性系数的分布是均匀的对称的，而退化椎间盘环纤维弹性系数在后侧部最低，临床上腰椎间盘突出常出现在后侧部，这可能与腰椎间盘突出发病机理有关。椎间盘内部力学取决于负荷史和应用的负荷，而后者对椎间盘退行性变产生影响。
腰椎间盘髓核主要成份是糖蛋白，纤维环是由骨胶原组成的。在关节软骨中，基质金属蛋白酶-3(Matrix metalproteinase-3)可分解糖蛋白和骨胶原引起基质破坏。金属蛋白酶-1特异地与MMP-3结合使之不活化。Masakani等对手术切除的椎间盘进行免疫组织学染色发现，大多数样本MMP-3阳性和金属蛋白酶-1阴性。认为MMP-3阳性和金属之间失去平衡导致糖蛋白分解而排空了髓核中的水内容物，引起椎间盘退化。在椎间盘组织退行性变过程中椎间盘组织代谢变化是由动力学压力及MMP-3产生所引起。要澄清腰椎间盘退化的机制就要阐明MMP-3和金属蛋白酶-1如何对正常的或退化的椎间盘产生作用的确切机理。这种研究可能导致开发使用某种新药物来治疗和防止腰椎间盘的退行性变。
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椎间盘退行性变的的主要组织学特征是边缘区域以新血管形成和巨噬细胞浸润为主的肉芽组织。局部慢性退行性引起的非菌性炎症或由髓核组织成份化学刺激引起的化学性炎症或继发于椎间盘组织的免疫反应性炎症，被认为与肉芽-炎症反应有关。Haro等人于1996年报告在突出的腰椎间盘组织边缘明显地以巨噬细胞浸润和血管增生伴有中等程度T淋巴细胞浸润形成的肉芽组织。暴露型突出组明显强于非暴露型突出组，浸润的巨噬细胞和内皮细胞强烈表达单核细胞超化蛋白和巨噬细胞炎症蛋白。这些化学因子以自分泌或旁分泌的方式激活和聚集巨噬细胞。Gronblad等通过组织学和免疫细胞化学研究后发现，在椎间盘突出组织中有多种炎症细胞反应，在临床手术中切除的腰椎间盘组织往往以巨噬细胞浸润为主。
手术切除的腰椎间盘中血管增生、肉芽和纤维组织增生的证据已经建立，有资料表明髓核突入椎管通过正常的炎性反应出现修复过程。如果髓核中的内容物被认为是“外来的”，这可引起一个慢性的炎症反应。突出物形成的炎症和新血管形成可引起吞噬作用和吸收过程。
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椎间盘突出物的血管有二个来源，一是在长期的椎间盘组织退行性变过程中己经长入的血管，另一种是在椎间盘突出后新形成的肉芽组织中的血管。而后者在产生疼痛方面是主要的。有些血管仅在突出物的边缘，而在有些病例中，血管深入到整个椎间盘组织。有的血管非常靠近椎间盘细胞，有人认为新形成的血管可能提供椎间盘细胞所需要的营养，并清除椎间盘细胞的有害代谢产物。增生的血管与新生的神经和神经末梢伴行。已有研究证实，在突出的椎间盘组织中有时发现神经末梢紧靠或包绕椎间盘细胞。提示血管与神经向椎间盘组织内生长是椎间盘突出症的疼痛症状的组织学基础。许多研究都发现椎间盘组织边缘血管增生将增加炎症细胞在局部聚集，而血管壁密布的神经纤维受炎症物质刺激可产生并传导疼痛。可以认为腰椎间盘突出症的发生过程中，各种炎症反应是最重要的发生机制，炎性介质对神经组织的刺激应是腰椎间盘突出症疼痛的主要机理。
二、腰椎间盘突出引起非菌性炎症及免疫反应
1、髓核组织的致炎症作用
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正常的腰椎间盘的髓核组织可引起组织炎症反应。将犬自体髓核组织匀浆注入硬膜外腔，与生理盐水作对照可在显微镜下发现严重的炎症反应引起邻近组织明显的炎症反应,包括硬膜及硬膜外腔脂肪水肿,纤维蛋白沉积，明显的多核细胞侵润和少量的组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。表明自体髓核组织可引起硬膜及神经根化学性炎症。髓核组织的致炎性物质释放时，虽无椎间盘机械性压迫神经根，影像学检查和手术探查呈阴性，却有明显神经根疼痛。一组椎间盘造影结果显示，当腰椎间盘只有退行变，无造影剂漏出时，患者多无放射性疼痛。反之，当造影显示椎间盘结构正常但有造影剂漏出时，患者多有明显的疼痛和体征。研究表明，由纤维环破裂漏出的髓核物质中含有内源性炎症介质，即可引起炎症，刺激硬膜和神经根，也可引起疼痛。
Olmarker等将猪的自体髓核放在骶部硬膜囊，引起明显的马尾神经炎，神经传导速度减慢，神经纤维变性。将髓核组织放入皮下，可吸引白细胞聚集并引起血管通透性升高。但将自体髓核经过-20。C冷冻24小时，其对马尾神经的损害作用明显降低。这可能是冷冻后髓核组织中的活细胞死亡之故。
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2、突出的腰椎间盘组织中的炎症物质
突出的椎间盘物质作为生物化学或免疫学刺激物，可引起炎症反应。炎症累及邻近的神经组织形成神经根炎是产生临床神经损伤及疼痛、麻木等症状的主要原因。神经生理学的研究也表明，椎间盘对机械刺激不敏感。Yamashita认为，椎间盘可能含有“静止伤害感受器”，在正常情况下不易被激发兴奋，但在组织损伤或炎症时易被致痛化学物质所激发。这些致痛化学物质可能来源于椎间盘组织。
1) 磷脂酶A2(PLA2)
Saal首先证实 突出的腰椎间盘组织中含有高活性水平的PLA2，此酶是炎症部位产生前列腺素和白细胞介素的限速酶。此外，PLA2酶解细胞膜磷脂形成的自由不饱合脂肪酸和溶血磷脂能直接破坏细胞膜，引起细胞水肿和破裂。有人以为在退行性变的椎间盘组织中，PLA2可能是炎症反应的启动物质，引发炎症过程。在人体内，PLA2受内源性抑制剂和促进剂如PLA2激活蛋白的调控，一旦这种平衡被破坏，便可激活它。可以推测这种酶一旦从椎间盘的限制中释放出来它们可以接触神经根，通过对神经细胞膜中的磷酸脂作用产生神经或通过酶产生的炎性介质继发引起炎症，作用于纤维环内或硬膜外腔的伤害性感受器产生临床症状。
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Ozaktay等将PLA2注入兔腰小关节囊及附近组织，观察其对腰椎组织的致炎症作用及对周围神经的电生理效应，结果发现了在组织学上引起典型的白细胞浸润和血浆渗出等急性炎症反应；电生理学方面的变化生括，高剂量PLA2引发神经毒性作用，神经自发性放电消失，机械刺激也不再引起神经放电。中等剂量PLA2引起神经处于致的状态，受机械刺激后，后发放电位延长，静止伤害性感受器兴奋并发放电位。低剂量PLA2不引起电生理学方面的变化。该项研究结果具有重要的临床意义，因为突出的腰椎间盘组织中有在高水平的PLA2,在损伤性外力作用下，它可以从结构薄弱的退行性变的纤维环或破裂的椎间盘中漏逸到邻近组织中的可能性很大。单纯体内活性增高，并不能说明PLA2在椎间盘源性疼痛中的作用。Franson等发现人类退变椎间盘中提取的PLA2在体外具有强烈致炎作用。把PLA2注射入小鼠足底，对侧足底注射盐水作为对照，以水肿程度表示致炎能力。结果发现注射PLA2一侧足底水肿程度明显高于对照侧，且与酶的活性呈线性相关关系。PLA2的活性位点被烷基化后失去活性，此时几乎完全阻止了水肿形成，致炎作用消失。Ozaktay等报道外源性PLA2对兔背根神经节分支可产生剂量依赖性电生理学改变，导致神经敏感化。另外一项动物实验证明，大鼠坐骨神经干内注射极微量PLA2后即可发生脱髓鞘改变，胞膜或髓鞘降解引起的脂类堆积及轴索损伤。
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Lee等用铬肠线松散结扎大鼠的L4、L5神经根，制成神经根刺激模型，并在其硬膜外腔分别注射生理盐水与皮质激素。结果发现，注射皮质激素组痛觉过敏现象很快消失，且神经根内PLA2活性低于注射生理盐水组。皮质激素的作用机理包括抑制PLA2的活性，抑制神经肽的合成及作用，膜稳定作用。另外，还可能具有阻滞C-纤维对伤害性刺激传导的“麻醉样”作用,这一点不依赖其抗炎作用。这项动物实验结果与临床上椎间盘源性疼痛患者使用皮质激素后的治疗效果相吻合。
PLA2可直接刺激神经根引起化学性神经根炎。PLA2直接作用于神经，导致神经兴奋和神经功能障碍，并显示背根节和背根暴露于自体髓核引起儿分钟的多单位放电。在一项研究中将PLA2注入大鼠腰硬膜外腔，观察PLA2对腰神经根结构及功能的影响。注入3天后，发现局部神经根纤维脱髓鞘，此时给予神经根机械刺激后引起持续异位放电；21天后，组织学检查可见髓鞘再生，再次给予机械刺激，仅引起非常短暂的异位放电。据此分析，腰椎间盘突出后的坐骨神经痛是由于高浓度的PLA2损伤神经根，引起神经处于超敏状态，如果此时存在椎间盘突出物的机械压力，则可引起坐骨神经持续性疼痛。将同种椎间盘髓核放在大鼠腰硬膜外腔，引起大鼠后爪机械痛觉过敏；再将同种椎间盘髓核放置在大鼠坐骨神经上，结果同样引起大鼠后爪机械痛觉过敏。但当应用PLA2拮抗剂阿的平后，大鼠感觉正常。这提示，髓核在硬膜外腔引起的机械痛觉过敏是PLA2增加的直接结果。正常的腰椎间盘组织中PLA2的免疫反应呈阴性，但放置在硬膜外腔一周和二周后，PLA2的免疫反应性增强。以上研究结果表明，PLA2在腰椎间盘突出后的神经根痛发病机制中起着重要的作用。
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2) 前列腺素
前列腺素前是炎症反应的重要介质。炎症的发生发展与局部的前列腺素含量关系密切。一般以为，在炎症过程中，前列腺素E2(PGE2)作用最强，但也有以为，前列腺素I2(PGI2)及其代谢产物可能比PGE2更重要。前列腺素除致炎症外，还可以致痛以外还可通过提高组织对致痛因子的敏感性，造成痛觉过敏，增强和延长组织胺、5-羟色胺、缓激肽等致痛因子对神经末梢的致痛作用。1994年Willberger等首先从手术切除的突出的腰椎间盘组织孵育液中检测到PGE2和其代谢产物。1996年O'Donnell等测定了突出的人腰椎间盘组织中PGE2含量并分析了PGE2含量与临床表现的相关性。结果表明，有坐骨神经痛的患者趋向于含有较高浓度的PGE2；椎间盘的突出类型与PGE2含量密切相关,游离型比突出型高，突出型比膨出型高；直腿抬高试验阳性者的PGE2含量比阳性者高。
3) 一氧化氮
一氧化氮(NO)在免疫调节和关节炎发病中发挥作用。作为一个可能的炎性介质，其具有双重作用。NO是一种强力的血管扩张剂，可引起血管漏出；另一方面，NO能抑制PGE2、血栓素、白细胞介素-6的合成，显示抗炎作用。1996年Kang等从手术切除的人颈、腰椎间盘组织中检测到NO。目前已用组织化学方法证明，突出的腰椎间盘组织中的NO来自肉芽组织细胞。NO可能在椎间盘突出后神经根痛方面发挥作用。
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Kawakami 将同种椎间盘髓核和纤维环一起放入大鼠的硬膜外腔，引起大鼠后爪对热痛觉过敏。又将同种椎间盘髓核和纤维环一起放入大鼠的坐骨神经上，结果不引起大鼠感觉异常。当同时加入NO全酶抑制剂后显示机械痛觉过敏；若同时加入NO全酶抑制剂和PGE2抑制剂后，大鼠显示感觉正常。由此推沦，将椎间盘物质放在硬膜外腔诱导的热痛觉过敏，是椎间盘物质产生的NO对脊髓和背根神经节的直接作用的结果；NO可能具有抑制PLA2对机械痛觉过敏的作用,所以当将椎间盘物质放在坐骨神经上时，虽可同时产生NO和PLA2，但不引起任何痛觉过敏；当应用合成酶抑剂后，不能产生NO，PLA2又可表现为机械痛觉过敏；当同时抑制NO和PLA2 产生后，大鼠显示感觉正常。上述的研究结果表明NO和PLA2在椎间盘突出后引起根性疼痛的机制是不同的。
4) 细胞因子
人突出的颈、腰椎间盘组织在体外可自发产生NO、PGE2、IL-6和基质金属蛋白酶。已退行性变的椎间盘细胞在生化学方面已发生了变化，从而产生了影响基质代谢的基质金属蛋白酶和各种细胞因子，引起椎间盘突出；椎间盘突出后，仅过来又刺激各种细胞因子的产生。Kang将IL-1与突出椎间盘共同培养后，NO、PGE2、IL-6的含量明显增加。研究表明，一旦退变的椎间盘突出，炎症反应可由于IL-1的刺激，使椎间盘细胞产生更多的炎性介质而加重炎症反应。Takahashi等发现，椎间盘突出后的神经根周围组织中细胞因子IL-1、IL-6肿瘤坏死因子及粒细胞集落刺激因子明显增加，IL-1可显著促进体外PGE2的产生。而肿瘤坏死因子可抑制PGE2产生。细胞因子在椎间盘突出后的复杂的相互关系及作用这有待于进一步阐明。
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5) 其它重要的炎性介质
在突出髓核组织中，乳酸浓度升高，PH降低，且其变化程度与手术患者神经根周围结缔组织炎症反应程度有关；来源于椎间盘的蛋白多糖可能有神经根刺激作用；椎间盘突出患者的神经根周围有大量的糖蛋白。由于糖蛋白带有大量的负电荷，或许一旦髓核液漏出，则糖蛋白直接影响神经末梢的静息电位，导致动作电位发放。
一些神经肽被认为是椎间盘重要的神经源性炎症介质，如P物质、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等。现有研究表明，背根神经节在椎间盘突出症及下腰痛过程中发挥着重要的作用。背根神经节可以合成并释放神经塬性多肽，被认为是下腰痛的“调节器”。P物质参于神经源性多肽介导的炎质反应，包括引起血管扩张，血浆渗出、诱导肥大细胞释放组织胺等。
降钙素基因相关肽是比P物质更强的血管扩张剂，它是背根神经节中含量最多的神经源性多肽。背根神经节中P物质和血管活性肠肽的浓度间接受椎间盘的控制，而椎间盘内的各种神经源性化学物质的改变是通过损伤而致敏的纤维环伤害感受器来体现。由椎间盘释放的炎症介质导致纤维环外层伤害感受器致敏或激活，这又可进一步促进神经源性多肽释放，从而在感觉神经元和炎症细胞之间形成一个正反馈回路，加重突出椎间盘的炎症反应过程。
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腰椎间盘突出常继发非菌性炎性反应。突出的腰椎间盘物质作为一种生物化学或免疫刺激剂可引起患者产生临床症状。Wliiburger在培养的突出的腰椎间盘样本碎片中发现前列腺素水平升高。
进一步研究发现游离型突出的腰椎间盘比突出型腰椎间盘有更高的前列腺素水平，凸起型突出腰椎间盘中前列腺素水平含量最低。直腿抬高试验阳性比阴性突出腰椎间盘中前列腺素水平高。前列腺素是最强有力的自然出现炎性介质之一，它在细胞功能调节因素中是至关重要的。前列腺素调节了腰椎间盘突出产生的炎性作用，尤其是在直腿抬高产生的放散性症状中。而且完整的纤维环可对突出腰椎间盘产生的炎性刺激提供隔离保护作用。
在手术期间所获得的突出腰椎间盘组织中发现了炎性细胞肽包括白细胞介素-1α(IL-1α)，和肿瘤环坏死因子-α(TNF-α)。IL-1α和TNF-α可引起组织细胞产生前列腺素,这可引起疼痛或促进神经对其它致痛物质的敏感性。这些发现增加了这种可能性即炎性细胞激肽包括IL-α和TNF-α是在突出椎间盘组织中产生,引起构成肉芽组织的组织细胞产生前列腺素，结果引起坐骨神经痛。Kang等从手术中获得的突出的腰椎间盘培养72h后收集培养基进行生物化学分析，并从脊柱侧弯手术中获得了的腰椎间盘标本作为对照，结果MMP-3，白细胞介素-α，一氧化氮(NO)显著高于对照组。
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对手术切除的突出椎间盘进行离体细胞培养和生物学检查发现，具有血管形成的肉芽组织内生出现在纤维软骨碎片边缘。抗白细胞介素-Ⅰ，细胞内粘附分子-Ⅰ，淋巴细胞相关功能抗原，基础成纤维细胞生长因子表达在浸润到突出椎间盘的单核细胞上，引起新血管形成和炎症。腰椎间盘是成年人中最大的无血管单位。突出腰椎间盘中的新生血管和炎性细胞的出现说明机化并不是突出腰椎间盘发展的一个主要过程，在痊愈阶段主要产生吸收过程。这可能是影响发现椎管内突出腰椎间盘自发消失或减少，以及未经手术治疗而症状减轻的一种解释。
研究表明腰椎间盘突出症患者体液免疫和细胞免疫状态均异常。Habtemariam发现IgG、IgM在突出的椎间盘组中出现和增加，认为是椎间盘组沾发生自身免疫反应的结果。张强等用放射免疫法测定腰椎间盘突出症患者和正常对照脑脊液和血清免疫球蛋白。结果发现随着腰椎间盘突出病理变化加重，患者脑脊液和血清免疫球蛋白亦逐渐增高。
凸起型腰椎间盘突出症患者仅引起脑脊液免疫球蛋白的增高，破裂型和游离型腰椎间盘突出症患者可引起脑脊液和血清都明显升高。其可能的机理：
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①神经根遭受突出的椎间盘机械压迫和自身免疫反应性炎症改变，可导致血脑屏障的破坏，神经根内的毛细血管通透性增加，血浆蛋白可渗入脑脊液；
②椎间盘组织中Ⅰ、Ⅱ型胶原，糖蛋白是潜在的自身抗原，它可激发机体产生迟发超敏反应T淋巴细胞和细胞毒性T细胞介导的细胞免疫反应，导致椎间盘的早期退变，在T、B淋巴细胞和椎间盘抗原的不断作用下，进而产生免疫反应，表现为血球免疫球蛋白升高；
③神经根损害引起的脱髓鞘变性物质和椎间盘抗原物质进入脑脊液可刺激中枢神经系统免疫活性细胞产生免疫球蛋白。因此认为神经根免疫性炎症改变是引起坐骨神经痛的重要原因，手术治疗腰椎间盘突出不仅能解除神经根机械性压迫，而且还能中断由椎间盘组织引起的免疫反应。
三、腰椎间盘突出形成的机械性压迫
1934年Mixter和Barr指出腰椎间盘组织突出进入椎管压迫和刺激神经根引起坐骨神经痛。几十年来这一概念已广泛被人接受，并形成了腰椎间盘突出症的神经解剖学基础。椎间孔是神经根穿出椎管的通道，当椎间孔的容积减小时，极易发生神经根受卡压。也有学者将椎间孔称为外侧椎弓根间室(lateralinterpedicular compartment)。腰骶神经根一般在相应的椎间孔的内上方由马尾神经发出，于椎管内斜下行一段距离后进入神经根管内，然后由相应的椎间孔穿出。
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当后侧方椎间盘突出可侵犯背根神经节。Smith发现直腿抬高时脊神经根可在椎间孔内移动2～5mm。如果对神经产生限制或牵涉，这种正常的运动可能受限。当神经试图拉长和偏离它的运动过程而伸展时将产生对神经根的刺激和炎症。随着对神经的缓慢压迫先出现静脉损伤，然后是毛细血管，最后是动脉损伤。机械压迫脊神经时引起躯体诱发电位出现敏感变化，而压迫时间与振幅减小和潜伏期延长有显著相关性。
Cohen等对人马尾进行解剖学研究发现，并经核磁共振证实，在马尾内神经根呈一个非常有序的、对称的层状排列。在L5S1水平马尾硬膜囊内最后边的神经成份是S5神经根，进一步向前是S4、S3、S2和S1。在L4-5这些成份被进一步推向后，L5神经根进入前侧方。任何情况下运动纤维成份在前中，较大的丰满的感觉成份在后侧方。二者总是相邻并形成一小的角度而定位。这一位置严格出现在后根神经节。对一个神经根或马尾不均匀出现在后根神经节。对一个神经根或马尾不均匀的压迫可引起一个或多个相邻神经根成份中感觉或运动成份不对称压迫。这增加了临床症状的复杂性，并可能导致患者之间临床表现的差异，以及同一患者在不同时间临床症状的变化。总之，目前研究认为突出腰椎间盘的机械压迫和来自突出腰椎间盘物质的化学刺激是引起坐骨神经痛的原因。
总之，腰椎间盘的退行性变是腰椎间盘突出症的发病基础，在此基础上腰椎间盘突出释放的各种炎性物质引起非菌性炎症及免疫反应是多数患者的主要发病机制，对这些患者，应及时采取非手术治疗，治疗的目标是及时清除炎症。腰椎间盘突出形成的机械性压迫在少部分患者是主要的发病机制，此时的治疗目标是解除压迫，可采用胶原酶溶解术或手术治疗。
责任编辑：王薇, http://www.100md.com
腰椎间盘突出症及其继发的疼痛的机制还不完全清楚。传统的观点认为，突出腰椎间盘的机械性压迫是引起神经根性疼痛的主要原因，但是机械性压迫并不能满意的解释所有的临床和病理现象。有的患者的腰椎间盘突出程度很轻微、很局限，可其临床症状和体征却很严重。而另有患者的腰椎间盘突出很严重，他们的临床症状却很轻。在交通事故死亡患者尸检中也发有些人椎间盘突出很严重，但从无腰下肢不适史。近年来，神经生化和免疫学研究的大量结果提示，腰椎间盘突出后引发的非菌性炎症与临床表现密切相关，炎症是腰椎间盘突出症的主要病生理基础，清除炎症是治疗腰椎间盘突出症主要治疗目标。
一、腰椎间盘的退行性变
腰椎间盘的退行性变是腰椎间盘突出症的重要原因。人群中脊椎的退行性变是极不均衡的，一部分人的腰椎间盘退行性变是从青年时期就开始，这部分人中腰椎间盘突出症的发生率很高。一般认为腰椎间盘退行性变是由腰椎间盘动力学负荷引起。Adams等对于尸体脊柱进行运动负荷试验，模拟缓慢走动发现髓核中静力学压力减少13～36%。椎间盘作为一个流体静力学“垫子”的能力取决于髓核中的含水量。髓核象一个密封的水力系统，容积增加时液体压力增加，而容积压力减少时液体压力下降。一个等于体重的压力在4h内可排出尸体椎间盘中10～15%的水分。核磁共振显示人在一天活动后腰椎间盘容积(含水量)减少20%。髓核水分丢失后压力减小，而椎间盘上的压力将转移到纤维环上。高度集中的压力可使纤维环结构破坏导致裂隙形成。
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其它生物学研究表明正常人椎间盘弹性系数的分布是均匀的对称的，而退化椎间盘环纤维弹性系数在后侧部最低，临床上腰椎间盘突出常出现在后侧部，这可能与腰椎间盘突出发病机理有关。椎间盘内部力学取决于负荷史和应用的负荷，而后者对椎间盘退行性变产生影响。
腰椎间盘髓核主要成份是糖蛋白，纤维环是由骨胶原组成的。在关节软骨中，基质金属蛋白酶-3(Matrix metalproteinase-3)可分解糖蛋白和骨胶原引起基质破坏。金属蛋白酶-1特异地与MMP-3结合使之不活化。Masakani等对手术切除的椎间盘进行免疫组织学染色发现，大多数样本MMP-3阳性和金属蛋白酶-1阴性。认为MMP-3阳性和金属之间失去平衡导致糖蛋白分解而排空了髓核中的水内容物，引起椎间盘退化。在椎间盘组织退行性变过程中椎间盘组织代谢变化是由动力学压力及MMP-3产生所引起。要澄清腰椎间盘退化的机制就要阐明MMP-3和金属蛋白酶-1如何对正常的或退化的椎间盘产生作用的确切机理。这种研究可能导致开发使用某种新药物来治疗和防止腰椎间盘的退行性变。
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椎间盘退行性变的的主要组织学特征是边缘区域以新血管形成和巨噬细胞浸润为主的肉芽组织。局部慢性退行性引起的非菌性炎症或由髓核组织成份化学刺激引起的化学性炎症或继发于椎间盘组织的免疫反应性炎症，被认为与肉芽-炎症反应有关。Haro等人于1996年报告在突出的腰椎间盘组织边缘明显地以巨噬细胞浸润和血管增生伴有中等程度T淋巴细胞浸润形成的肉芽组织。暴露型突出组明显强于非暴露型突出组，浸润的巨噬细胞和内皮细胞强烈表达单核细胞超化蛋白和巨噬细胞炎症蛋白。这些化学因子以自分泌或旁分泌的方式激活和聚集巨噬细胞。Gronblad等通过组织学和免疫细胞化学研究后发现，在椎间盘突出组织中有多种炎症细胞反应，在临床手术中切除的腰椎间盘组织往往以巨噬细胞浸润为主。
手术切除的腰椎间盘中血管增生、肉芽和纤维组织增生的证据已经建立，有资料表明髓核突入椎管通过正常的炎性反应出现修复过程。如果髓核中的内容物被认为是“外来的”，这可引起一个慢性的炎症反应。突出物形成的炎症和新血管形成可引起吞噬作用和吸收过程。
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椎间盘突出物的血管有二个来源，一是在长期的椎间盘组织退行性变过程中己经长入的血管，另一种是在椎间盘突出后新形成的肉芽组织中的血管。而后者在产生疼痛方面是主要的。有些血管仅在突出物的边缘，而在有些病例中，血管深入到整个椎间盘组织。有的血管非常靠近椎间盘细胞，有人认为新形成的血管可能提供椎间盘细胞所需要的营养，并清除椎间盘细胞的有害代谢产物。增生的血管与新生的神经和神经末梢伴行。已有研究证实，在突出的椎间盘组织中有时发现神经末梢紧靠或包绕椎间盘细胞。提示血管与神经向椎间盘组织内生长是椎间盘突出症的疼痛症状的组织学基础。许多研究都发现椎间盘组织边缘血管增生将增加炎症细胞在局部聚集，而血管壁密布的神经纤维受炎症物质刺激可产生并传导疼痛。可以认为腰椎间盘突出症的发生过程中，各种炎症反应是最重要的发生机制，炎性介质对神经组织的刺激应是腰椎间盘突出症疼痛的主要机理。
二、腰椎间盘突出引起非菌性炎症及免疫反应
1、髓核组织的致炎症作用
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正常的腰椎间盘的髓核组织可引起组织炎症反应。将犬自体髓核组织匀浆注入硬膜外腔，与生理盐水作对照可在显微镜下发现严重的炎症反应引起邻近组织明显的炎症反应,包括硬膜及硬膜外腔脂肪水肿,纤维蛋白沉积，明显的多核细胞侵润和少量的组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润。表明自体髓核组织可引起硬膜及神经根化学性炎症。髓核组织的致炎性物质释放时，虽无椎间盘机械性压迫神经根，影像学检查和手术探查呈阴性，却有明显神经根疼痛。一组椎间盘造影结果显示，当腰椎间盘只有退行变，无造影剂漏出时，患者多无放射性疼痛。反之，当造影显示椎间盘结构正常但有造影剂漏出时，患者多有明显的疼痛和体征。研究表明，由纤维环破裂漏出的髓核物质中含有内源性炎症介质，即可引起炎症，刺激硬膜和神经根，也可引起疼痛。
Olmarker等将猪的自体髓核放在骶部硬膜囊，引起明显的马尾神经炎，神经传导速度减慢，神经纤维变性。将髓核组织放入皮下，可吸引白细胞聚集并引起血管通透性升高。但将自体髓核经过-20。C冷冻24小时，其对马尾神经的损害作用明显降低。这可能是冷冻后髓核组织中的活细胞死亡之故。
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2、突出的腰椎间盘组织中的炎症物质
突出的椎间盘物质作为生物化学或免疫学刺激物，可引起炎症反应。炎症累及邻近的神经组织形成神经根炎是产生临床神经损伤及疼痛、麻木等症状的主要原因。神经生理学的研究也表明，椎间盘对机械刺激不敏感。Yamashita认为，椎间盘可能含有“静止伤害感受器”，在正常情况下不易被激发兴奋，但在组织损伤或炎症时易被致痛化学物质所激发。这些致痛化学物质可能来源于椎间盘组织。
1) 磷脂酶A2(PLA2)
Saal首先证实 突出的腰椎间盘组织中含有高活性水平的PLA2，此酶是炎症部位产生前列腺素和白细胞介素的限速酶。此外，PLA2酶解细胞膜磷脂形成的自由不饱合脂肪酸和溶血磷脂能直接破坏细胞膜，引起细胞水肿和破裂。有人以为在退行性变的椎间盘组织中，PLA2可能是炎症反应的启动物质，引发炎症过程。在人体内，PLA2受内源性抑制剂和促进剂如PLA2激活蛋白的调控，一旦这种平衡被破坏，便可激活它。可以推测这种酶一旦从椎间盘的限制中释放出来它们可以接触神经根，通过对神经细胞膜中的磷酸脂作用产生神经或通过酶产生的炎性介质继发引起炎症，作用于纤维环内或硬膜外腔的伤害性感受器产生临床症状。
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Ozaktay等将PLA2注入兔腰小关节囊及附近组织，观察其对腰椎组织的致炎症作用及对周围神经的电生理效应，结果发现了在组织学上引起典型的白细胞浸润和血浆渗出等急性炎症反应；电生理学方面的变化生括，高剂量PLA2引发神经毒性作用，神经自发性放电消失，机械刺激也不再引起神经放电。中等剂量PLA2引起神经处于致的状态，受机械刺激后，后发放电位延长，静止伤害性感受器兴奋并发放电位。低剂量PLA2不引起电生理学方面的变化。该项研究结果具有重要的临床意义，因为突出的腰椎间盘组织中有在高水平的PLA2,在损伤性外力作用下，它可以从结构薄弱的退行性变的纤维环或破裂的椎间盘中漏逸到邻近组织中的可能性很大。单纯体内活性增高，并不能说明PLA2在椎间盘源性疼痛中的作用。Franson等发现人类退变椎间盘中提取的PLA2在体外具有强烈致炎作用。把PLA2注射入小鼠足底，对侧足底注射盐水作为对照，以水肿程度表示致炎能力。结果发现注射PLA2一侧足底水肿程度明显高于对照侧，且与酶的活性呈线性相关关系。PLA2的活性位点被烷基化后失去活性，此时几乎完全阻止了水肿形成，致炎作用消失。Ozaktay等报道外源性PLA2对兔背根神经节分支可产生剂量依赖性电生理学改变，导致神经敏感化。另外一项动物实验证明，大鼠坐骨神经干内注射极微量PLA2后即可发生脱髓鞘改变，胞膜或髓鞘降解引起的脂类堆积及轴索损伤。
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Lee等用铬肠线松散结扎大鼠的L4、L5神经根，制成神经根刺激模型，并在其硬膜外腔分别注射生理盐水与皮质激素。结果发现，注射皮质激素组痛觉过敏现象很快消失，且神经根内PLA2活性低于注射生理盐水组。皮质激素的作用机理包括抑制PLA2的活性，抑制神经肽的合成及作用，膜稳定作用。另外，还可能具有阻滞C-纤维对伤害性刺激传导的“麻醉样”作用,这一点不依赖其抗炎作用。这项动物实验结果与临床上椎间盘源性疼痛患者使用皮质激素后的治疗效果相吻合。
PLA2可直接刺激神经根引起化学性神经根炎。PLA2直接作用于神经，导致神经兴奋和神经功能障碍，并显示背根节和背根暴露于自体髓核引起儿分钟的多单位放电。在一项研究中将PLA2注入大鼠腰硬膜外腔，观察PLA2对腰神经根结构及功能的影响。注入3天后，发现局部神经根纤维脱髓鞘，此时给予神经根机械刺激后引起持续异位放电；21天后，组织学检查可见髓鞘再生，再次给予机械刺激，仅引起非常短暂的异位放电。据此分析，腰椎间盘突出后的坐骨神经痛是由于高浓度的PLA2损伤神经根，引起神经处于超敏状态，如果此时存在椎间盘突出物的机械压力，则可引起坐骨神经持续性疼痛。将同种椎间盘髓核放在大鼠腰硬膜外腔，引起大鼠后爪机械痛觉过敏；再将同种椎间盘髓核放置在大鼠坐骨神经上，结果同样引起大鼠后爪机械痛觉过敏。但当应用PLA2拮抗剂阿的平后，大鼠感觉正常。这提示，髓核在硬膜外腔引起的机械痛觉过敏是PLA2增加的直接结果。正常的腰椎间盘组织中PLA2的免疫反应呈阴性，但放置在硬膜外腔一周和二周后，PLA2的免疫反应性增强。以上研究结果表明，PLA2在腰椎间盘突出后的神经根痛发病机制中起着重要的作用。
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2) 前列腺素
前列腺素前是炎症反应的重要介质。炎症的发生发展与局部的前列腺素含量关系密切。一般以为，在炎症过程中，前列腺素E2(PGE2)作用最强，但也有以为，前列腺素I2(PGI2)及其代谢产物可能比PGE2更重要。前列腺素除致炎症外，还可以致痛以外还可通过提高组织对致痛因子的敏感性，造成痛觉过敏，增强和延长组织胺、5-羟色胺、缓激肽等致痛因子对神经末梢的致痛作用。1994年Willberger等首先从手术切除的突出的腰椎间盘组织孵育液中检测到PGE2和其代谢产物。1996年O'Donnell等测定了突出的人腰椎间盘组织中PGE2含量并分析了PGE2含量与临床表现的相关性。结果表明，有坐骨神经痛的患者趋向于含有较高浓度的PGE2；椎间盘的突出类型与PGE2含量密切相关,游离型比突出型高，突出型比膨出型高；直腿抬高试验阳性者的PGE2含量比阳性者高。
3) 一氧化氮
一氧化氮(NO)在免疫调节和关节炎发病中发挥作用。作为一个可能的炎性介质，其具有双重作用。NO是一种强力的血管扩张剂，可引起血管漏出；另一方面，NO能抑制PGE2、血栓素、白细胞介素-6的合成，显示抗炎作用。1996年Kang等从手术切除的人颈、腰椎间盘组织中检测到NO。目前已用组织化学方法证明，突出的腰椎间盘组织中的NO来自肉芽组织细胞。NO可能在椎间盘突出后神经根痛方面发挥作用。
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Kawakami 将同种椎间盘髓核和纤维环一起放入大鼠的硬膜外腔，引起大鼠后爪对热痛觉过敏。又将同种椎间盘髓核和纤维环一起放入大鼠的坐骨神经上，结果不引起大鼠感觉异常。当同时加入NO全酶抑制剂后显示机械痛觉过敏；若同时加入NO全酶抑制剂和PGE2抑制剂后，大鼠显示感觉正常。由此推沦，将椎间盘物质放在硬膜外腔诱导的热痛觉过敏，是椎间盘物质产生的NO对脊髓和背根神经节的直接作用的结果；NO可能具有抑制PLA2对机械痛觉过敏的作用,所以当将椎间盘物质放在坐骨神经上时，虽可同时产生NO和PLA2，但不引起任何痛觉过敏；当应用合成酶抑剂后，不能产生NO，PLA2又可表现为机械痛觉过敏；当同时抑制NO和PLA2 产生后，大鼠显示感觉正常。上述的研究结果表明NO和PLA2在椎间盘突出后引起根性疼痛的机制是不同的。
4) 细胞因子
人突出的颈、腰椎间盘组织在体外可自发产生NO、PGE2、IL-6和基质金属蛋白酶。已退行性变的椎间盘细胞在生化学方面已发生了变化，从而产生了影响基质代谢的基质金属蛋白酶和各种细胞因子，引起椎间盘突出；椎间盘突出后，仅过来又刺激各种细胞因子的产生。Kang将IL-1与突出椎间盘共同培养后，NO、PGE2、IL-6的含量明显增加。研究表明，一旦退变的椎间盘突出，炎症反应可由于IL-1的刺激，使椎间盘细胞产生更多的炎性介质而加重炎症反应。Takahashi等发现，椎间盘突出后的神经根周围组织中细胞因子IL-1、IL-6肿瘤坏死因子及粒细胞集落刺激因子明显增加，IL-1可显著促进体外PGE2的产生。而肿瘤坏死因子可抑制PGE2产生。细胞因子在椎间盘突出后的复杂的相互关系及作用这有待于进一步阐明。
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5) 其它重要的炎性介质
在突出髓核组织中，乳酸浓度升高，PH降低，且其变化程度与手术患者神经根周围结缔组织炎症反应程度有关；来源于椎间盘的蛋白多糖可能有神经根刺激作用；椎间盘突出患者的神经根周围有大量的糖蛋白。由于糖蛋白带有大量的负电荷，或许一旦髓核液漏出，则糖蛋白直接影响神经末梢的静息电位，导致动作电位发放。
一些神经肽被认为是椎间盘重要的神经源性炎症介质，如P物质、血管活性肠肽和降钙素基因相关肽等。现有研究表明，背根神经节在椎间盘突出症及下腰痛过程中发挥着重要的作用。背根神经节可以合成并释放神经塬性多肽，被认为是下腰痛的“调节器”。P物质参于神经源性多肽介导的炎质反应，包括引起血管扩张，血浆渗出、诱导肥大细胞释放组织胺等。
降钙素基因相关肽是比P物质更强的血管扩张剂，它是背根神经节中含量最多的神经源性多肽。背根神经节中P物质和血管活性肠肽的浓度间接受椎间盘的控制，而椎间盘内的各种神经源性化学物质的改变是通过损伤而致敏的纤维环伤害感受器来体现。由椎间盘释放的炎症介质导致纤维环外层伤害感受器致敏或激活，这又可进一步促进神经源性多肽释放，从而在感觉神经元和炎症细胞之间形成一个正反馈回路，加重突出椎间盘的炎症反应过程。
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腰椎间盘突出常继发非菌性炎性反应。突出的腰椎间盘物质作为一种生物化学或免疫刺激剂可引起患者产生临床症状。Wliiburger在培养的突出的腰椎间盘样本碎片中发现前列腺素水平升高。
进一步研究发现游离型突出的腰椎间盘比突出型腰椎间盘有更高的前列腺素水平，凸起型突出腰椎间盘中前列腺素水平含量最低。直腿抬高试验阳性比阴性突出腰椎间盘中前列腺素水平高。前列腺素是最强有力的自然出现炎性介质之一，它在细胞功能调节因素中是至关重要的。前列腺素调节了腰椎间盘突出产生的炎性作用，尤其是在直腿抬高产生的放散性症状中。而且完整的纤维环可对突出腰椎间盘产生的炎性刺激提供隔离保护作用。
在手术期间所获得的突出腰椎间盘组织中发现了炎性细胞肽包括白细胞介素-1α(IL-1α)，和肿瘤环坏死因子-α(TNF-α)。IL-1α和TNF-α可引起组织细胞产生前列腺素,这可引起疼痛或促进神经对其它致痛物质的敏感性。这些发现增加了这种可能性即炎性细胞激肽包括IL-α和TNF-α是在突出椎间盘组织中产生,引起构成肉芽组织的组织细胞产生前列腺素，结果引起坐骨神经痛。Kang等从手术中获得的突出的腰椎间盘培养72h后收集培养基进行生物化学分析，并从脊柱侧弯手术中获得了的腰椎间盘标本作为对照，结果MMP-3，白细胞介素-α，一氧化氮(NO)显著高于对照组。
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对手术切除的突出椎间盘进行离体细胞培养和生物学检查发现，具有血管形成的肉芽组织内生出现在纤维软骨碎片边缘。抗白细胞介素-Ⅰ，细胞内粘附分子-Ⅰ，淋巴细胞相关功能抗原，基础成纤维细胞生长因子表达在浸润到突出椎间盘的单核细胞上，引起新血管形成和炎症。腰椎间盘是成年人中最大的无血管单位。突出腰椎间盘中的新生血管和炎性细胞的出现说明机化并不是突出腰椎间盘发展的一个主要过程，在痊愈阶段主要产生吸收过程。这可能是影响发现椎管内突出腰椎间盘自发消失或减少，以及未经手术治疗而症状减轻的一种解释。
研究表明腰椎间盘突出症患者体液免疫和细胞免疫状态均异常。Habtemariam发现IgG、IgM在突出的椎间盘组中出现和增加，认为是椎间盘组沾发生自身免疫反应的结果。张强等用放射免疫法测定腰椎间盘突出症患者和正常对照脑脊液和血清免疫球蛋白。结果发现随着腰椎间盘突出病理变化加重，患者脑脊液和血清免疫球蛋白亦逐渐增高。
凸起型腰椎间盘突出症患者仅引起脑脊液免疫球蛋白的增高，破裂型和游离型腰椎间盘突出症患者可引起脑脊液和血清都明显升高。其可能的机理：
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①神经根遭受突出的椎间盘机械压迫和自身免疫反应性炎症改变，可导致血脑屏障的破坏，神经根内的毛细血管通透性增加，血浆蛋白可渗入脑脊液；
②椎间盘组织中Ⅰ、Ⅱ型胶原，糖蛋白是潜在的自身抗原，它可激发机体产生迟发超敏反应T淋巴细胞和细胞毒性T细胞介导的细胞免疫反应，导致椎间盘的早期退变，在T、B淋巴细胞和椎间盘抗原的不断作用下，进而产生免疫反应，表现为血球免疫球蛋白升高；
③神经根损害引起的脱髓鞘变性物质和椎间盘抗原物质进入脑脊液可刺激中枢神经系统免疫活性细胞产生免疫球蛋白。因此认为神经根免疫性炎症改变是引起坐骨神经痛的重要原因，手术治疗腰椎间盘突出不仅能解除神经根机械性压迫，而且还能中断由椎间盘组织引起的免疫反应。
三、腰椎间盘突出形成的机械性压迫
1934年Mixter和Barr指出腰椎间盘组织突出进入椎管压迫和刺激神经根引起坐骨神经痛。几十年来这一概念已广泛被人接受，并形成了腰椎间盘突出症的神经解剖学基础。椎间孔是神经根穿出椎管的通道，当椎间孔的容积减小时，极易发生神经根受卡压。也有学者将椎间孔称为外侧椎弓根间室(lateralinterpedicular compartment)。腰骶神经根一般在相应的椎间孔的内上方由马尾神经发出，于椎管内斜下行一段距离后进入神经根管内，然后由相应的椎间孔穿出。
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当后侧方椎间盘突出可侵犯背根神经节。Smith发现直腿抬高时脊神经根可在椎间孔内移动2～5mm。如果对神经产生限制或牵涉，这种正常的运动可能受限。当神经试图拉长和偏离它的运动过程而伸展时将产生对神经根的刺激和炎症。随着对神经的缓慢压迫先出现静脉损伤，然后是毛细血管，最后是动脉损伤。机械压迫脊神经时引起躯体诱发电位出现敏感变化，而压迫时间与振幅减小和潜伏期延长有显著相关性。
Cohen等对人马尾进行解剖学研究发现，并经核磁共振证实，在马尾内神经根呈一个非常有序的、对称的层状排列。在L5S1水平马尾硬膜囊内最后边的神经成份是S5神经根，进一步向前是S4、S3、S2和S1。在L4-5这些成份被进一步推向后，L5神经根进入前侧方。任何情况下运动纤维成份在前中，较大的丰满的感觉成份在后侧方。二者总是相邻并形成一小的角度而定位。这一位置严格出现在后根神经节。对一个神经根或马尾不均匀出现在后根神经节。对一个神经根或马尾不均匀的压迫可引起一个或多个相邻神经根成份中感觉或运动成份不对称压迫。这增加了临床症状的复杂性，并可能导致患者之间临床表现的差异，以及同一患者在不同时间临床症状的变化。总之，目前研究认为突出腰椎间盘的机械压迫和来自突出腰椎间盘物质的化学刺激是引起坐骨神经痛的原因。
总之，腰椎间盘的退行性变是腰椎间盘突出症的发病基础，在此基础上腰椎间盘突出释放的各种炎性物质引起非菌性炎症及免疫反应是多数患者的主要发病机制，对这些患者，应及时采取非手术治疗，治疗的目标是及时清除炎症。腰椎间盘突出形成的机械性压迫在少部分患者是主要的发病机制，此时的治疗目标是解除压迫，可采用胶原酶溶解术或手术治疗。
责任编辑：王薇, http://www.100md.com