抗抑郁药临床应用的进展
从20世纪80年代末起，由于对抗抑郁药的药理机制的深入研究，逐步研制开发多种新型抗抑郁药，并被广泛应用于临床，这不但为抑郁的治疗提供了更多的方法及选择，而且抗抑郁药的应用范围不断扩大，还可用于治疗焦虑症、强迫症、恐怖症、惊恐发作、创伤后应激障碍及神经性厌食等，成为临床最为常用的一类精神药物。
传统抗抑郁药主要有两大类，即三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。传统抗抑郁药虽然在抑郁症治疗方面有了重大突破并卓有成效，但其不足之处也是显而易见的。和传统抗抑郁药不同，新型抗抑郁药是研究者根据抗抑郁机制精心设计合成的药物，其宗旨是：研制出有效、安全、耐受性及依从性好、不良反应小的抗抑郁药。
既往分类多按化学结构进行分类，而今更多按作用机制来划分，可分为8类：
① 单一作用于5-HT，例如选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)及非选择性5-HT再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitor, SRI)；
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②单一作用于NE，例如选择性NE再摄取抑制剂(selective noradrenerine reuptake inhibitor, selective NRI)及非选择性NE再摄取抑制剂(noradrenealine reuptake inhibitor, NRI)；
③双重作用于5-HT，例如5-HT受体拮抗剂/再摄取抑制剂(serotonin antagonist/reuptake inhibitors, SARI)；
④双重作用于NE及DA，例如NE 及DA再摄取抑制剂(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor, NDRI)；
⑤选择性作用于NE及5-HT，例如NE、5-HT再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)；
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⑥非选择性作用于NE及5-HT，如TCAs，TCAs作为经典抗抑郁药，仍保留三环类这个名称；
⑦MAOIs；
⑧NE能及特异性5-HT能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)。
抗抑郁药发展迅速，品种多达20余种，以下是目前国内外常用的几种抗抑郁药。
一、传统抗抑郁药
(一) MAOIs(单胺氧化酶抑制剂)
MAOIs是较早应用于临床的一类抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼、苯环丙胺等药。与富含酪胺的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等合用时可发生高血压危象，一般不应与三环类抗抑郁药合用。
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近几年研制出新型选择性单胺氧化酶A抑制剂，克服了非选择性、非可逆性MAOI的高血压危象、肝脏毒性及体位性低血压等不良反应的缺点。代表药物为吗氯贝胺(moclobemide)。
(二)TCAs(三环、四环等杂环类抗抑郁药)
主要包括丙咪嗪(咪帕明)、氯丙咪嗪(氯咪帕明)、阿米替林、多塞平(多虑平)和马普替林等，脂溶性，口服后从胃肠道吸收好，存在首过效应，约有50～60%的药物进入体循环。在体内的代谢途径广泛，在肝内进行生物转化，为羟化或脱甲基作用，一般通过肾脏排泄。
二、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
SSRIs是近年临床上广泛应用的抗抑郁药，共有5种，氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)及氟伏沙明(fluvoxamine)。
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三、选择性NE再摄取抑制剂(selective NRI)
NRI对NE再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮层的NE能神经元的作用与其治疗作用有关，突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮层的其他区域的NE能神经元调节有关，可能通过α2受体起作用；而NRI对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。
NRI所致的不良反应可能与中枢神经系统的NE受体4种亚型有关，包括突触后α1、突触前α2、突触后α2及突触后β1受体，也与其他部位的NE受体有关，例如心脏、胃肠道、膀胱等。刺激小脑部位的β1受体，可引起震颤，刺激边缘系统NE受体可引起激惹，对脑干部位NE受体的作用可能会引起血压的改变。对心脏β1受体的刺激可改变心率，作用于交感神经NE受体可以引起口干、便秘等症状。
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瑞波西汀(reboxetine)是第一种NRI，该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能，从而发挥抗抑郁作用。瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。
四、NE和DA再摄取抑制剂(NDRI)
是一种中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT。代表药物为盐酸安非他酮(bupropion，布普品、丁胺苯丙酮)，为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似。在大鼠强迫游泳试验中，盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg与丙咪嗪(ED50为10mg/kg)、阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似。
现有的临床研究显示，安非他酮的抗抑郁作用与TCAs及SSRIs相当，可适应于各种类型的抑郁障碍，该药转躁风险小，同样适用于双相抑郁。
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五、5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs)
SNRIs的作用机制为既抑制5-HT的再摄取又抑制NE的再摄取，具有双重作用。与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄取的抑制作用外，对α1、胆碱能及组胺受体无亲和力。所以SNRIs具有选择性作用。
SNRIs的代表药为文拉法辛(venlafaxine)，为二环结构。由于文拉法辛兼有SSRIs及TCAs、MAOIs的优点，故该药具有一些优势：
①剂量-效应曲线较陡，当剂量增加时，疗效可能会增加；
②抗抑郁作用起效快；
③具有抗焦虑作用；
④治疗住院的严重抑郁症疗效好；
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⑤对CYP2D6酶的作用小；
⑥可能获得更高的临床治愈率。需注意有报道文拉法辛有出现躁狂或轻躁狂的可能。
文拉法辛有两种剂型，即常释制剂和缓释制剂。缓释制剂较常释制剂有三大优势：
①缓释制剂血药浓度稳定，作用持久，副反应少；
②缓释制剂服药每日一次，患者的治疗依从性好；
③缓释制剂剂量容易滴定。
文拉法辛的常释制剂治疗抑郁症的常用剂量范围为75～225mg/d，最高不超过375mg/d，一般每日2次或3次。缓释制剂的常用治疗剂量范围为75～150mg/d，最高不超过225mg/d，每日1次。
常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关。SNRIs类新药还包括milnacipran 和duloxetine。
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六、NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)
NaSSA是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药。代表药物为米氮平(mirtazapine)，其主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加NE、5-HT水平，加强NE能及5-HT能的神经功能，同时特异性阻滞5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受体，对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用，这与其具有抗焦虑、镇静作用及避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应有关。根据其药理作用机制，米氮平也具有双重作用的特点。米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起体位性低血压有关。
NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。
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七、5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIs)
SARIs的代表药物为尼法唑酮(nefazodone)及曲唑酮(trazodone)。SARIs是一种5-HT增强剂，作用机制较独特，主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用，最终促进5-HT1A受体调控的神经递质传递。尼法唑酮口服后吸收快而完全，达峰时间约为1小时，首过效应明显，消除半衰期为2～4小时，与血浆蛋白结合率高，分布容积为0.22～0.87L/kg。尼法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(hydronefazodone)呈非线性药动学。尼法唑酮广泛被代谢，不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。
相比与其他抗抑郁药，其优势有：
① 剂量-效应曲线较陡；
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②不良反应少而轻；
③抗焦虑作用起效快；
④不会引起血压升高；
⑤较少引起性功能障碍。
其不足之处在于该药需一天两次用药，对CYP3A3/4的抑制作用明显，引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊、体位性低血压等。起始剂量为200mg/d，治疗剂量为300～600mg/d，每日2次。
八、其他抗抑郁药
其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。
噻奈普汀(tianeptine)，结构上属于三环类抗抑郁药，但并不同于传统的三环类抗抑郁药，具有独特的药理作用，可增加突触前5-HT的再摄取，增加囊泡中5-HT的贮存，且改变其活性，突触间隙5-HT浓度减少，而对5-HT的合成及突触前膜的释放无影响。噻奈普汀已应用于临床多年，有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。长期服用可减少抑郁的复发。对老年抑郁症具有较好的疗效。能改善抑郁症伴发的焦虑症状，其抗焦虑作用与咪帕明相当。
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不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，如镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应较少，较常见的有口干、便秘、失眠/多梦、头晕、恶心、激惹/紧张等。推荐剂量为37.5mg/d，肾功能损害者及老年人应适当减少剂量，建议服用25mg/d。
圣约翰草(St. John's Wort)提取物为一种天然药物，其主要活性成分为金丝桃素，其药理作用机制复杂，对中枢5-HT及NE均有作用。从多年积累的临床资料来看，圣约翰草提取物对轻、中度的抑郁症确有良好疗效，疗效与麦普替林、阿米替林相当，耐受性优于阿米替林，同时能改善失眠及焦虑。在欧洲及美国，该药作为非处方药，常用治疗剂量为900mg/d，每日三次。
由于该药为天然药物，不良反应相当轻，有胃肠道反应、头晕、疲劳和镇静等。但在临床应用时需注意光敏反应。
责任编辑：王民, http://www.100md.com(江开达)
传统抗抑郁药主要有两大类，即三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。传统抗抑郁药虽然在抑郁症治疗方面有了重大突破并卓有成效，但其不足之处也是显而易见的。和传统抗抑郁药不同，新型抗抑郁药是研究者根据抗抑郁机制精心设计合成的药物，其宗旨是：研制出有效、安全、耐受性及依从性好、不良反应小的抗抑郁药。
既往分类多按化学结构进行分类，而今更多按作用机制来划分，可分为8类：
① 单一作用于5-HT，例如选择性5-HT再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI)及非选择性5-HT再摄取抑制剂(serotonin reuptake inhibitor, SRI)；
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②单一作用于NE，例如选择性NE再摄取抑制剂(selective noradrenerine reuptake inhibitor, selective NRI)及非选择性NE再摄取抑制剂(noradrenealine reuptake inhibitor, NRI)；
③双重作用于5-HT，例如5-HT受体拮抗剂/再摄取抑制剂(serotonin antagonist/reuptake inhibitors, SARI)；
④双重作用于NE及DA，例如NE 及DA再摄取抑制剂(norepinephrine and dopamine reuptake inhibitor, NDRI)；
⑤选择性作用于NE及5-HT，例如NE、5-HT再摄取抑制剂(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)；
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⑥非选择性作用于NE及5-HT，如TCAs，TCAs作为经典抗抑郁药，仍保留三环类这个名称；
⑦MAOIs；
⑧NE能及特异性5-HT能抗抑郁药(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA)。
抗抑郁药发展迅速，品种多达20余种，以下是目前国内外常用的几种抗抑郁药。
一、传统抗抑郁药
(一) MAOIs(单胺氧化酶抑制剂)
MAOIs是较早应用于临床的一类抗抑郁药，主要有异丙肼、苯乙肼、苯环丙胺等药。与富含酪胺的食物如奶酪、酵母、鸡肝、酒类等合用时可发生高血压危象，一般不应与三环类抗抑郁药合用。
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近几年研制出新型选择性单胺氧化酶A抑制剂，克服了非选择性、非可逆性MAOI的高血压危象、肝脏毒性及体位性低血压等不良反应的缺点。代表药物为吗氯贝胺(moclobemide)。
(二)TCAs(三环、四环等杂环类抗抑郁药)
主要包括丙咪嗪(咪帕明)、氯丙咪嗪(氯咪帕明)、阿米替林、多塞平(多虑平)和马普替林等，脂溶性，口服后从胃肠道吸收好，存在首过效应，约有50～60%的药物进入体循环。在体内的代谢途径广泛，在肝内进行生物转化，为羟化或脱甲基作用，一般通过肾脏排泄。
二、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)
SSRIs是近年临床上广泛应用的抗抑郁药，共有5种，氟西汀(fluoxetine)、舍曲林(sertraline)、帕罗西汀(paroxetine)、西酞普兰(citalopram)及氟伏沙明(fluvoxamine)。
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三、选择性NE再摄取抑制剂(selective NRI)
NRI对NE再摄取泵的抑制作用既直接与抗抑郁作用有关，同时也与其不良反应密不可分。从蓝斑投射至额叶皮层的NE能神经元的作用与其治疗作用有关，突触后β1受体为调节抗抑郁作用的关键受体。NRI在认知方面的作用可能与由蓝斑投射至额叶皮层的其他区域的NE能神经元调节有关，可能通过α2受体起作用；而NRI对情感淡漠、疲乏、精神运动迟滞的作用可能与蓝斑至边缘系统的通路调节有关。
NRI所致的不良反应可能与中枢神经系统的NE受体4种亚型有关，包括突触后α1、突触前α2、突触后α2及突触后β1受体，也与其他部位的NE受体有关，例如心脏、胃肠道、膀胱等。刺激小脑部位的β1受体，可引起震颤，刺激边缘系统NE受体可引起激惹，对脑干部位NE受体的作用可能会引起血压的改变。对心脏β1受体的刺激可改变心率，作用于交感神经NE受体可以引起口干、便秘等症状。
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瑞波西汀(reboxetine)是第一种NRI，该药通过抑制神经元突触前膜NE再摄取，增强中枢神经系统NE功能，从而发挥抗抑郁作用。瑞波西汀对重性抑郁、用其他抗抑郁药治疗无效的患者疗效较好，而且瑞波西汀可被作为5-HT能药物治疗困难病例时的辅助药物。
四、NE和DA再摄取抑制剂(NDRI)
是一种中度NE和相对弱的DA再摄取抑制剂，不作用于5-HT。代表药物为盐酸安非他酮(bupropion，布普品、丁胺苯丙酮)，为单环胺酮结构，化学结构与精神兴奋药苯丙胺类似。在大鼠强迫游泳试验中，盐酸安非他酮腹腔注射的ED50为10mg/kg与丙咪嗪(ED50为10mg/kg)、阿米替林(ED50为12mg/kg)的作用相似。
现有的临床研究显示，安非他酮的抗抑郁作用与TCAs及SSRIs相当，可适应于各种类型的抑郁障碍，该药转躁风险小，同样适用于双相抑郁。
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五、5-HT及NE再摄取抑制剂(SNRIs)
SNRIs的作用机制为既抑制5-HT的再摄取又抑制NE的再摄取，具有双重作用。与TCAs的不同在于除了对5-HT及NE的再摄取的抑制作用外，对α1、胆碱能及组胺受体无亲和力。所以SNRIs具有选择性作用。
SNRIs的代表药为文拉法辛(venlafaxine)，为二环结构。由于文拉法辛兼有SSRIs及TCAs、MAOIs的优点，故该药具有一些优势：
①剂量-效应曲线较陡，当剂量增加时，疗效可能会增加；
②抗抑郁作用起效快；
③具有抗焦虑作用；
④治疗住院的严重抑郁症疗效好；
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⑤对CYP2D6酶的作用小；
⑥可能获得更高的临床治愈率。需注意有报道文拉法辛有出现躁狂或轻躁狂的可能。
文拉法辛有两种剂型，即常释制剂和缓释制剂。缓释制剂较常释制剂有三大优势：
①缓释制剂血药浓度稳定，作用持久，副反应少；
②缓释制剂服药每日一次，患者的治疗依从性好；
③缓释制剂剂量容易滴定。
文拉法辛的常释制剂治疗抑郁症的常用剂量范围为75～225mg/d，最高不超过375mg/d，一般每日2次或3次。缓释制剂的常用治疗剂量范围为75～150mg/d，最高不超过225mg/d，每日1次。
常见不良反应有恶心、口干、出汗、乏力、焦虑、震颤、阳痿和射精障碍。不良反应的发生与剂量有关。SNRIs类新药还包括milnacipran 和duloxetine。
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六、NE能和特异性5-HT能抗抑郁药(NaSSA)
NaSSA是近年开发的具有NE和5-HT双重作用机制的新型抗抑郁药。代表药物为米氮平(mirtazapine)，其主要作用机制为拮抗突触前α2自身受体及突触前α2异质受体而增加NE、5-HT水平，加强NE能及5-HT能的神经功能，同时特异性阻滞5-HT2A、5-HT2C及5-HT3受体，对组胺受体H1也有一定程度的拮抗作用，这与其具有抗焦虑、镇静作用及避免焦虑、恶心、性功能障碍等不良反应有关。根据其药理作用机制，米氮平也具有双重作用的特点。米氮平对外周肾上腺素能神经α1受体有中等程度的拮抗作用，这与该药有时引起体位性低血压有关。
NaSSA可能是一类很有潜力的抗抑郁药，但需进一步积累临床资料。
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七、5-HT2受体拮抗剂及5-HT再摄取抑制剂(SARIs)
SARIs的代表药物为尼法唑酮(nefazodone)及曲唑酮(trazodone)。SARIs是一种5-HT增强剂，作用机制较独特，主要通过对5-HT2受体拮抗作用和对5-HT再摄取的抑制作用，最终促进5-HT1A受体调控的神经递质传递。尼法唑酮口服后吸收快而完全，达峰时间约为1小时，首过效应明显，消除半衰期为2～4小时，与血浆蛋白结合率高，分布容积为0.22～0.87L/kg。尼法唑酮及其活性代谢产物羟化尼法唑酮(hydronefazodone)呈非线性药动学。尼法唑酮广泛被代谢，不到1%的药物以原型药从肾脏排泄。
相比与其他抗抑郁药，其优势有：
① 剂量-效应曲线较陡；
, http://www.100md.com
②不良反应少而轻；
③抗焦虑作用起效快；
④不会引起血压升高；
⑤较少引起性功能障碍。
其不足之处在于该药需一天两次用药，对CYP3A3/4的抑制作用明显，引起药物相互作用的可能性大。常见的不良反应为恶心、便秘、嗜睡、头晕、口干、视力模糊、体位性低血压等。起始剂量为200mg/d，治疗剂量为300～600mg/d，每日2次。
八、其他抗抑郁药
其他抗抑郁药包括噻奈普汀及草药等。
噻奈普汀(tianeptine)，结构上属于三环类抗抑郁药，但并不同于传统的三环类抗抑郁药，具有独特的药理作用，可增加突触前5-HT的再摄取，增加囊泡中5-HT的贮存，且改变其活性，突触间隙5-HT浓度减少，而对5-HT的合成及突触前膜的释放无影响。噻奈普汀已应用于临床多年，有多项临床研究表明它具有明确的抗抑郁作用。长期服用可减少抑郁的复发。对老年抑郁症具有较好的疗效。能改善抑郁症伴发的焦虑症状，其抗焦虑作用与咪帕明相当。
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不良反应明显比传统的三环类抗抑郁药轻，如镇静、抗胆碱能及心血管系统的不良反应较少，较常见的有口干、便秘、失眠/多梦、头晕、恶心、激惹/紧张等。推荐剂量为37.5mg/d，肾功能损害者及老年人应适当减少剂量，建议服用25mg/d。
圣约翰草(St. John's Wort)提取物为一种天然药物，其主要活性成分为金丝桃素，其药理作用机制复杂，对中枢5-HT及NE均有作用。从多年积累的临床资料来看，圣约翰草提取物对轻、中度的抑郁症确有良好疗效，疗效与麦普替林、阿米替林相当，耐受性优于阿米替林，同时能改善失眠及焦虑。在欧洲及美国，该药作为非处方药，常用治疗剂量为900mg/d，每日三次。
由于该药为天然药物，不良反应相当轻，有胃肠道反应、头晕、疲劳和镇静等。但在临床应用时需注意光敏反应。
责任编辑：王民, http://www.100md.com(江开达)