乳腺癌选择性靶向治疗进展
乳腺癌是威胁妇女健康的主要疾病，在美国发病位居女性恶性肿瘤首位，占所有恶性肿瘤的30%，死亡率占15%。中国妇女乳腺癌发病率呈明显增长趋势。
目前乳腺癌的治疗手段包括手术、放疗、药物化疗、内分泌治疗、生物治疗等。在乳癌全身药物治疗中，选择性靶向治疗的范例有：针对肿瘤组织ER/PR受体的内分泌治疗，选择性针对肿瘤组织TP酶的化疗新药希罗达，和特异作用于HER2表达过度的肿瘤细胞起到靶向治疗作用的单克隆抗体药物赫赛汀。
内分泌治疗——选择性针对乳癌组织中ER/PR靶向性治疗
70年代的他莫昔芬是内分泌治疗史上的重大突破，90年代的新芳香化酶抑制剂来曲唑更进一步提高了内分泌治疗疗效。
自1896年人们用卵巢切除术治疗复发转移性乳腺癌以来，乳腺癌内分泌治疗不断取得进展，70年代问世的他莫昔芬是内分泌治疗史上的重大突破。90年代问世的新芳香化酶抑制剂来曲唑更进一步提高了内分泌治疗疗效。内分泌治疗效果与ER/PR受体状态密切相关，ER+/PR+者疗效达60%、ER+/PR-者35%、ER-/PR+者25%、ER-/PR-者疗效不到10%(图1)。
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他莫昔芬是临床上研究最多、应用最广的抗雌激素药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，乳腺癌术后辅助化疗以及高危健康女性预防乳腺癌。在一个对55项临床试验包括37000名早期乳腺癌患者他莫昔芬辅助治疗效果分析报告显示，他莫昔芬连续5年治疗可以降低ER+乳癌患者复发风险51%、降低乳癌致死风险28%，口服2年者可降低复发风险34%、降低死亡风险17%。对于ER状态不明者也可降低复发风险37%、死亡风险21%。从年龄角度分析，60岁以上者可降低复发风险54%，小于50岁者降低复发风险45%。
芳香化酶抑制剂(AI)主要通过抑制芳香化酶，阻断雄甾烯二酮转化为雌激素，从而阻断了雌激素对于肿瘤细胞的生长刺激(图2)。新的AI如来曲唑、阿那曲唑等具有选择性更高、作用更强大、不良反应轻的优点，在临床疗效方面第三代AI来曲唑较第一代氨鲁米特显著提高，也较甲地孕酮类药物疗效好。在一项来曲唑与他莫昔芬随机临床试验中，来曲唑有效率(CR+PR)为30%，较他莫昔芬(20%)显著提高(p<0.001)。来曲唑也较他莫昔芬显著延长患者生存期(p=0.0001)。在新辅助治疗方面来曲唑疗效也显著高于他莫昔芬(55% vs 36%，p<0.001)。AI在晚期乳腺癌复发治疗方面已经取代他莫昔芬成为新一代标准内分泌治疗药物。在辅助治疗方面已经有临床实验证实，服用阿那曲唑AI病人的DFS显著长于他莫昔芬，预防对侧乳癌也优于他莫昔芬，阿那曲唑联合他莫昔芬效果并不优于单用阿那曲唑。对于ER+/HER2+晚期乳腺癌患者来曲唑效果也显著优于他莫昔芬(80% vs 21%, p=0.0004)。对于AI是否可以取代他莫昔芬作为辅助内分泌治疗一线用药，国际上还有许多新的临床试验正在进行有关。
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乳腺癌化疗药物种类多，正朝着靶向性治疗发展
乳腺癌的化疗药物经历了一个飞速发展过程，朝着高效、靶向性治疗方向发展。希罗达是化疗药物靶向性治疗的代表。
乳癌的化疗走过了70年代的非蒽环类药物联合化疗(CMF)，80年代蒽环类为主的联合化疗(CAF、AC)，90年代出现紫杉醇，到了2000年中国市场相继上市希罗达、健择。乳腺癌的化疗药物经历了一个飞速发展过程，也朝着高效、选择性靶向治疗方向发展。希罗达是肿瘤化疗药物靶向性治疗的代表。治疗乳腺癌常用的联合化疗方案包括CMF、AC和CAF，目前认为最有效的联合方案之一是蒽环类/紫杉醇(AT)，希罗达和健择则对紫杉醇类耐药病人有效。
希罗达通过肿瘤组织内高浓度的胸苷磷酸化酶(TP)转化成细胞毒性成分5-Fu起到靶向性杀伤肿瘤细胞作用，具有高效、低毒副作用特点，倍受临床关注。对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，希罗达比紫杉醇有一定的优势(有效率：36% vs 26%)，治疗进展时间(TTP)和中位有效时间相同(表1)。对于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，希罗达单药有效率达20-25%，41%患者病情稳定，中位生存期达1年，较其他药物如诺维本、泰索帝、健择的中位生存期延长更多。在国内注册临床试验中希罗达对于晚期乳腺癌的单药疗效达到37%，与国外临床试验结果相似。
, http://www.100md.com
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希罗达的联合治疗方案包括与紫杉醇类、长春瑞宾、环磷酰胺/表阿霉素、多西紫杉醇/表阿霉素以及生物制剂(赫赛汀)等合用。在希罗达/多西紫杉醇Ⅲ实验中希罗达1250mg/m2×d1-14，联合多西紫杉醇75mg/m2d1对比单用多西紫杉醇100mg/m2d1，结果显示希罗达联合组疗效优于对照组(42% vs 30%，p=0.006)，希罗达联合组TTP较对照组显著延长(6.1月 vs 4.2月，R=0.643，p=0.0001)(图3)，希罗达联合多西紫杉醇的安全性良好。目前希罗达联合多西紫杉醇、表阿霉素一线治疗晚期乳腺癌试验、联合环磷酰胺、表阿霉素新辅助化疗临床试验正在进行中，有希望看到效果更好、副作用小的乳腺癌联合化疗方案。
乳腺癌治疗的新进展——分子靶向性治疗
已经开展或正在研究的基因水平靶向治疗方法：赫赛汀-HER2单克隆抗体已经成为肿瘤分子靶向治疗的代表。
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目前已经开展或正在研究的基因水平靶向治疗方法：腺病毒转录p53基因治疗、表皮生长因子受体抑制剂、Ritaxan、STI-571、赫赛汀、血管生成因子抑制剂等。赫赛汀-HER2单克隆抗体已经成为肿瘤分子靶向治疗的代表。
HER2，即人表皮生长因子受体-2，编码产物为具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体2(图4)，HER2过度表达的肿瘤患者预后差、对化疗药物易产生耐药。HER2阳性的复发转移乳腺癌患者中位生存期为3年，明显较HER2阴性患者(平均6-7年)的短。文献报道25%乳腺癌患者HER2阳性，他们的生存期缩短、疾病进展快、复发率增高、复发间期缩短，而且对于某些化疗方案耐药。为此，科学家研制开发了针对HER2的靶向治疗药物-赫赛汀(Herceptin)。
赫赛汀单药治疗HER2阳性、化疗无效的复发转移乳腺癌，临床试验H0649g和H0650g中，赫赛汀疗效为11%-26%，中位缓解期9.1-18.8月，中位生存期13-24.4月。赫赛汀联合化疗药物(AC或紫杉醇)与单用化疗药治疗HER2阳性乳腺癌Ⅲ期临床试验，共有469例患者入选，接受过蒽环类治疗者使用赫赛汀+紫杉醇，未接受过蒽环类治疗者用赫赛汀+AC。结果显示：赫赛汀+紫杉醇组较单用紫杉醇组疗效显著提高(41%vs17%，p=0.0002)，赫赛汀+AC组较对照组疗效也有显著差异(56%vs42%，p=0.0197)。赫赛汀加化疗(AC或紫杉醇)疗效显著优于单用化疗组(50%vs32%，p<0.0001)。在生存期方面，赫赛汀联合化疗组中位生存期为25.4月，对照组20.3月，统计学差异有显著意义(p=0.025)(图5)，TTP方面也差别显著(7.4月vs4.6月，p=0.0001)。在赫赛汀联合AC化疗时心脏不良事件发生率明显高于单用AC方案(27%vs7%)。
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1998年赫赛汀经由美国FDA批准单药或与紫杉醇联合化疗治疗HER2表达过度的复发转移性乳腺癌
由于赫赛汀特异作用于HER2，靶向性治疗HER2阳性乳腺癌患者，临床实验已经证实赫赛汀可以显著改善这些患者的生存期，提高化疗药物的疗效。1998年赫赛汀经由美国FDA批准单药或与紫杉醇联合化疗治疗HER2表达过度的复发转移性乳腺癌，目前已经在60多个国家上市使用，5万多名患者接受过赫赛汀治疗。正在开展的临床研究包括赫赛汀辅助化疗试验(HERA试验)、治疗除乳癌外的其他HER2表达过度的恶性肿瘤临床试验等。
结束语
总之，乳腺癌的靶向治疗已经取得了可喜成果，针对乳腺癌ER/PR阳性可以采取内分泌治疗。选择性针对肿瘤组织TP酶的化疗新药希罗达已经成为蒽环类、紫杉醇耐药的晚期乳腺癌治疗的有力武器。在分子靶向治疗方面，赫赛汀则成为肿瘤靶向治疗的代表，对于HER2过度表达、预后极差的乳腺癌患者可以从赫赛汀治疗中获益，生存期显著延长。可以预计在不远的将来，乳腺癌选择性靶向治疗领域会出现更多更好的药物，有望进一步提高乳腺癌治疗效果。
责任编辑：王民, http://www.100md.com
目前乳腺癌的治疗手段包括手术、放疗、药物化疗、内分泌治疗、生物治疗等。在乳癌全身药物治疗中，选择性靶向治疗的范例有：针对肿瘤组织ER/PR受体的内分泌治疗，选择性针对肿瘤组织TP酶的化疗新药希罗达，和特异作用于HER2表达过度的肿瘤细胞起到靶向治疗作用的单克隆抗体药物赫赛汀。
内分泌治疗——选择性针对乳癌组织中ER/PR靶向性治疗
70年代的他莫昔芬是内分泌治疗史上的重大突破，90年代的新芳香化酶抑制剂来曲唑更进一步提高了内分泌治疗疗效。
自1896年人们用卵巢切除术治疗复发转移性乳腺癌以来，乳腺癌内分泌治疗不断取得进展，70年代问世的他莫昔芬是内分泌治疗史上的重大突破。90年代问世的新芳香化酶抑制剂来曲唑更进一步提高了内分泌治疗疗效。内分泌治疗效果与ER/PR受体状态密切相关，ER+/PR+者疗效达60%、ER+/PR-者35%、ER-/PR+者25%、ER-/PR-者疗效不到10%(图1)。
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他莫昔芬是临床上研究最多、应用最广的抗雌激素药物，可以用于复发转移性乳腺癌的解救治疗，乳腺癌术后辅助化疗以及高危健康女性预防乳腺癌。在一个对55项临床试验包括37000名早期乳腺癌患者他莫昔芬辅助治疗效果分析报告显示，他莫昔芬连续5年治疗可以降低ER+乳癌患者复发风险51%、降低乳癌致死风险28%，口服2年者可降低复发风险34%、降低死亡风险17%。对于ER状态不明者也可降低复发风险37%、死亡风险21%。从年龄角度分析，60岁以上者可降低复发风险54%，小于50岁者降低复发风险45%。
芳香化酶抑制剂(AI)主要通过抑制芳香化酶，阻断雄甾烯二酮转化为雌激素，从而阻断了雌激素对于肿瘤细胞的生长刺激(图2)。新的AI如来曲唑、阿那曲唑等具有选择性更高、作用更强大、不良反应轻的优点，在临床疗效方面第三代AI来曲唑较第一代氨鲁米特显著提高，也较甲地孕酮类药物疗效好。在一项来曲唑与他莫昔芬随机临床试验中，来曲唑有效率(CR+PR)为30%，较他莫昔芬(20%)显著提高(p<0.001)。来曲唑也较他莫昔芬显著延长患者生存期(p=0.0001)。在新辅助治疗方面来曲唑疗效也显著高于他莫昔芬(55% vs 36%，p<0.001)。AI在晚期乳腺癌复发治疗方面已经取代他莫昔芬成为新一代标准内分泌治疗药物。在辅助治疗方面已经有临床实验证实，服用阿那曲唑AI病人的DFS显著长于他莫昔芬，预防对侧乳癌也优于他莫昔芬，阿那曲唑联合他莫昔芬效果并不优于单用阿那曲唑。对于ER+/HER2+晚期乳腺癌患者来曲唑效果也显著优于他莫昔芬(80% vs 21%, p=0.0004)。对于AI是否可以取代他莫昔芬作为辅助内分泌治疗一线用药，国际上还有许多新的临床试验正在进行有关。
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乳腺癌化疗药物种类多，正朝着靶向性治疗发展
乳腺癌的化疗药物经历了一个飞速发展过程，朝着高效、靶向性治疗方向发展。希罗达是化疗药物靶向性治疗的代表。
乳癌的化疗走过了70年代的非蒽环类药物联合化疗(CMF)，80年代蒽环类为主的联合化疗(CAF、AC)，90年代出现紫杉醇，到了2000年中国市场相继上市希罗达、健择。乳腺癌的化疗药物经历了一个飞速发展过程，也朝着高效、选择性靶向治疗方向发展。希罗达是肿瘤化疗药物靶向性治疗的代表。治疗乳腺癌常用的联合化疗方案包括CMF、AC和CAF，目前认为最有效的联合方案之一是蒽环类/紫杉醇(AT)，希罗达和健择则对紫杉醇类耐药病人有效。
希罗达通过肿瘤组织内高浓度的胸苷磷酸化酶(TP)转化成细胞毒性成分5-Fu起到靶向性杀伤肿瘤细胞作用，具有高效、低毒副作用特点，倍受临床关注。对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，希罗达比紫杉醇有一定的优势(有效率：36% vs 26%)，治疗进展时间(TTP)和中位有效时间相同(表1)。对于紫杉醇、蒽环类耐药的晚期乳腺癌患者，希罗达单药有效率达20-25%，41%患者病情稳定，中位生存期达1年，较其他药物如诺维本、泰索帝、健择的中位生存期延长更多。在国内注册临床试验中希罗达对于晚期乳腺癌的单药疗效达到37%，与国外临床试验结果相似。
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希罗达的联合治疗方案包括与紫杉醇类、长春瑞宾、环磷酰胺/表阿霉素、多西紫杉醇/表阿霉素以及生物制剂(赫赛汀)等合用。在希罗达/多西紫杉醇Ⅲ实验中希罗达1250mg/m2×d1-14，联合多西紫杉醇75mg/m2d1对比单用多西紫杉醇100mg/m2d1，结果显示希罗达联合组疗效优于对照组(42% vs 30%，p=0.006)，希罗达联合组TTP较对照组显著延长(6.1月 vs 4.2月，R=0.643，p=0.0001)(图3)，希罗达联合多西紫杉醇的安全性良好。目前希罗达联合多西紫杉醇、表阿霉素一线治疗晚期乳腺癌试验、联合环磷酰胺、表阿霉素新辅助化疗临床试验正在进行中，有希望看到效果更好、副作用小的乳腺癌联合化疗方案。
乳腺癌治疗的新进展——分子靶向性治疗
已经开展或正在研究的基因水平靶向治疗方法：赫赛汀-HER2单克隆抗体已经成为肿瘤分子靶向治疗的代表。
, 百拇医药
目前已经开展或正在研究的基因水平靶向治疗方法：腺病毒转录p53基因治疗、表皮生长因子受体抑制剂、Ritaxan、STI-571、赫赛汀、血管生成因子抑制剂等。赫赛汀-HER2单克隆抗体已经成为肿瘤分子靶向治疗的代表。
HER2，即人表皮生长因子受体-2，编码产物为具有酪氨酸激酶活性的表皮生长因子受体2(图4)，HER2过度表达的肿瘤患者预后差、对化疗药物易产生耐药。HER2阳性的复发转移乳腺癌患者中位生存期为3年，明显较HER2阴性患者(平均6-7年)的短。文献报道25%乳腺癌患者HER2阳性，他们的生存期缩短、疾病进展快、复发率增高、复发间期缩短，而且对于某些化疗方案耐药。为此，科学家研制开发了针对HER2的靶向治疗药物-赫赛汀(Herceptin)。
赫赛汀单药治疗HER2阳性、化疗无效的复发转移乳腺癌，临床试验H0649g和H0650g中，赫赛汀疗效为11%-26%，中位缓解期9.1-18.8月，中位生存期13-24.4月。赫赛汀联合化疗药物(AC或紫杉醇)与单用化疗药治疗HER2阳性乳腺癌Ⅲ期临床试验，共有469例患者入选，接受过蒽环类治疗者使用赫赛汀+紫杉醇，未接受过蒽环类治疗者用赫赛汀+AC。结果显示：赫赛汀+紫杉醇组较单用紫杉醇组疗效显著提高(41%vs17%，p=0.0002)，赫赛汀+AC组较对照组疗效也有显著差异(56%vs42%，p=0.0197)。赫赛汀加化疗(AC或紫杉醇)疗效显著优于单用化疗组(50%vs32%，p<0.0001)。在生存期方面，赫赛汀联合化疗组中位生存期为25.4月，对照组20.3月，统计学差异有显著意义(p=0.025)(图5)，TTP方面也差别显著(7.4月vs4.6月，p=0.0001)。在赫赛汀联合AC化疗时心脏不良事件发生率明显高于单用AC方案(27%vs7%)。
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1998年赫赛汀经由美国FDA批准单药或与紫杉醇联合化疗治疗HER2表达过度的复发转移性乳腺癌
由于赫赛汀特异作用于HER2，靶向性治疗HER2阳性乳腺癌患者，临床实验已经证实赫赛汀可以显著改善这些患者的生存期，提高化疗药物的疗效。1998年赫赛汀经由美国FDA批准单药或与紫杉醇联合化疗治疗HER2表达过度的复发转移性乳腺癌，目前已经在60多个国家上市使用，5万多名患者接受过赫赛汀治疗。正在开展的临床研究包括赫赛汀辅助化疗试验(HERA试验)、治疗除乳癌外的其他HER2表达过度的恶性肿瘤临床试验等。
结束语
总之，乳腺癌的靶向治疗已经取得了可喜成果，针对乳腺癌ER/PR阳性可以采取内分泌治疗。选择性针对肿瘤组织TP酶的化疗新药希罗达已经成为蒽环类、紫杉醇耐药的晚期乳腺癌治疗的有力武器。在分子靶向治疗方面，赫赛汀则成为肿瘤靶向治疗的代表，对于HER2过度表达、预后极差的乳腺癌患者可以从赫赛汀治疗中获益，生存期显著延长。可以预计在不远的将来，乳腺癌选择性靶向治疗领域会出现更多更好的药物，有望进一步提高乳腺癌治疗效果。
责任编辑：王民, http://www.100md.com