全身炎症和MODS认识的变化及现状(2)
3.基于上述反思和检讨，以及自90年代初以来开始陆续发现并重视抗炎因子(如TGFβ、IL-4、IL-10等)的研究，90年代中期Bone等学者对全身炎症和MODS的病因学提出了新的假说和见解。这个假说认为，炎症反应在导致致炎介质产生的同时，也诱发抗炎介质产生，炎症反应的转归将取决于这两类物质的平衡，任何一方的过度优势均可以损害机体，成为MODS的基础。他们还进一步指出，促炎与抗炎反应在经历相持和交替制衡以后，抗炎机制往往获得优势，或者二者均处于亢进。前者由于单核细胞失活造成免疫麻痹，而被称为“代偿性抗炎反应综合征”(compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS)；后者使免疫状态陷入更严重紊乱，而被称作“混合的抗炎反应综合征” (mixed anti-inflammatory response syndrome，MARS)。临床上，MODS通常发生在病程的中、后期以及常伴有难以控制的严重感染的事实使人们有理由相信，相当部分MODS病例是CARS或MARS的结果。显然，CARS和MARS概念在继续坚持以炎症反应紊乱为MODS发病基础的同时，强调了机体致炎/抗炎机制平衡的重要性，纠正了此前只重视促炎因子致病作用的狭隘认识。
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重新强调感染与脓毒症和MODS的关系使人感到MODS的病因学似乎回到了早年的看法，但事实上它们间有很大区别，即CARS阶段所伴随的严重感染主要地应被视为免疫机能低下或严重紊乱的结果，而感染本身未必都能够导致这种状态；非感染疾病也可以进入这种状态，取决于机体对致炎刺激的反应。的确，不同个体对于同样致炎刺激的反应可以存在很大差异，并被归咎于不同个体基因表达的多态性。这种多态性从细胞表面的受体表达、信息转道通路到细胞内的信息转录控制和转录过程几乎涉及到细胞素合成与释放的所有方面，是目前研究的一个全新的领域。
除了免疫功能紊乱以外，近年人们对于凝血功能紊乱在脓毒症和MODS病因学中的作用也有了更深刻的认识。虽然多年以前即已经知道到一些细胞因子对凝血系统有干扰，但未引起足够的关注，而目前已经把血液高凝和纤溶抑制所导致的血管床内广泛的纤维蛋白沉积甚至形成DIC视作与免疫功能紊乱具有同等的重要性。其证据是，感染和创伤过程中所释放TNF、IL-6等细胞素可以激活凝血和抑制纤溶系统，同时抗凝物质减少或活性下降，因此导致血管床内广泛的纤维蛋白沉积甚至DIC；死于脓毒症和MODS的尸检资料显示其中、小血管内往往有与纤维蛋白沉积有关的缺血和坏死，而血管内是否存在与MODS发生有直接关系；实验和临床研究证明抗凝剂可以改善脓毒症和MODS的预后。
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4. 近年治疗研究的若干进展及评价
基于对炎症反应和MODS认识的变化，近年来在治疗方面提出了一些新的策略。引人瞩目和饶有兴趣的是，旧有一些曾被否定或未曾被重视治疗方法正在被重新评价。
⑴寻找临床免疫学指标指导特异性的免疫学治疗：
虽然在第二阶段临床抗炎治疗研究总体是失败的，但在某些亚组分析中确实显示出一定效果，提示如果仔细筛选病例，抗炎治疗并非不可行，关键是要用能够确认机体的免疫状态。自90年代中期以来，一些学者已经开始对此进行探讨。目前看来有两个指标可望为临床常规使用：一个指标是针对CARS状态指导进行免疫加强治疗的CD14+单核细胞的HLA-DR。HLA-DR是CD14+单核细胞的抗原表达，与单核细胞吞噬和处理抗原后向淋巴细胞提呈抗原的能力直接有关，HLA-DR低下将导致淋巴细胞的免疫功能受抑。据德国学者Volk报告，CD14+单核细胞HLA-DR14+单核细胞HLA-DR筛选使用人工重组胸腺肽(TP)治疗的研究。初步结果显示，经TP治疗7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%；存活率达到75%，存活与死亡组HLA-DR差异十分显著(65.9% vs 34.5%)；而HLA-DR>30%的无治疗组全部存活(全国第五届暨全军第四届危重病医学学术会议论文汇编，2001 沈阳，p72)。该结果进一步证实了，CD14+单核细胞HLA-DR用于评估脓毒症预后或用于筛选实施特异性免疫治疗病例都是可靠的；TP看来能够成为有效地扭转脓毒症免疫麻痹并改善该类病人预后的侯选药物，但确切结论尚有待研究全部完成。另一个是提示促炎反应占优势而需要进行抗炎治疗的IL-6，有关研究最近已经由美国学者完成。这项被称作MONARCS (Monoclonal Anti-TNF: a Randomized Controlled Sepsis)的研究报告囊括了2634例脓毒症和脓毒性休克病人，以IL-6>1000pg/ml为阈值，使用TNFα单克隆抗体afelimomab(1mg/kg/8h)治疗3天，结果使28天相对死亡率下降10%(32.26% vs 35.89%)。为了方便临床检测，特制的IL-6试纸条(septest)已被应用。值得注意的是，治疗最大效果是出现在器官损伤最少的病人。这个现象与TNFα作为早期介质的地位是一致的，提示应用afelimomab治疗有选择更适宜病例的空间。, http://www.100md.com(林洪远)
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重新强调感染与脓毒症和MODS的关系使人感到MODS的病因学似乎回到了早年的看法，但事实上它们间有很大区别，即CARS阶段所伴随的严重感染主要地应被视为免疫机能低下或严重紊乱的结果，而感染本身未必都能够导致这种状态；非感染疾病也可以进入这种状态，取决于机体对致炎刺激的反应。的确，不同个体对于同样致炎刺激的反应可以存在很大差异，并被归咎于不同个体基因表达的多态性。这种多态性从细胞表面的受体表达、信息转道通路到细胞内的信息转录控制和转录过程几乎涉及到细胞素合成与释放的所有方面，是目前研究的一个全新的领域。
除了免疫功能紊乱以外，近年人们对于凝血功能紊乱在脓毒症和MODS病因学中的作用也有了更深刻的认识。虽然多年以前即已经知道到一些细胞因子对凝血系统有干扰，但未引起足够的关注，而目前已经把血液高凝和纤溶抑制所导致的血管床内广泛的纤维蛋白沉积甚至形成DIC视作与免疫功能紊乱具有同等的重要性。其证据是，感染和创伤过程中所释放TNF、IL-6等细胞素可以激活凝血和抑制纤溶系统，同时抗凝物质减少或活性下降，因此导致血管床内广泛的纤维蛋白沉积甚至DIC；死于脓毒症和MODS的尸检资料显示其中、小血管内往往有与纤维蛋白沉积有关的缺血和坏死，而血管内是否存在与MODS发生有直接关系；实验和临床研究证明抗凝剂可以改善脓毒症和MODS的预后。
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4. 近年治疗研究的若干进展及评价
基于对炎症反应和MODS认识的变化，近年来在治疗方面提出了一些新的策略。引人瞩目和饶有兴趣的是，旧有一些曾被否定或未曾被重视治疗方法正在被重新评价。
⑴寻找临床免疫学指标指导特异性的免疫学治疗：
虽然在第二阶段临床抗炎治疗研究总体是失败的，但在某些亚组分析中确实显示出一定效果，提示如果仔细筛选病例，抗炎治疗并非不可行，关键是要用能够确认机体的免疫状态。自90年代中期以来，一些学者已经开始对此进行探讨。目前看来有两个指标可望为临床常规使用：一个指标是针对CARS状态指导进行免疫加强治疗的CD14+单核细胞的HLA-DR。HLA-DR是CD14+单核细胞的抗原表达，与单核细胞吞噬和处理抗原后向淋巴细胞提呈抗原的能力直接有关，HLA-DR低下将导致淋巴细胞的免疫功能受抑。据德国学者Volk报告，CD14+单核细胞HLA-DR14+单核细胞HLA-DR筛选使用人工重组胸腺肽(TP)治疗的研究。初步结果显示，经TP治疗7-10天可使HLA-DR由27.5%迅速升至58.9%；存活率达到75%，存活与死亡组HLA-DR差异十分显著(65.9% vs 34.5%)；而HLA-DR>30%的无治疗组全部存活(全国第五届暨全军第四届危重病医学学术会议论文汇编，2001 沈阳，p72)。该结果进一步证实了，CD14+单核细胞HLA-DR用于评估脓毒症预后或用于筛选实施特异性免疫治疗病例都是可靠的；TP看来能够成为有效地扭转脓毒症免疫麻痹并改善该类病人预后的侯选药物，但确切结论尚有待研究全部完成。另一个是提示促炎反应占优势而需要进行抗炎治疗的IL-6，有关研究最近已经由美国学者完成。这项被称作MONARCS (Monoclonal Anti-TNF: a Randomized Controlled Sepsis)的研究报告囊括了2634例脓毒症和脓毒性休克病人，以IL-6>1000pg/ml为阈值，使用TNFα单克隆抗体afelimomab(1mg/kg/8h)治疗3天，结果使28天相对死亡率下降10%(32.26% vs 35.89%)。为了方便临床检测，特制的IL-6试纸条(septest)已被应用。值得注意的是，治疗最大效果是出现在器官损伤最少的病人。这个现象与TNFα作为早期介质的地位是一致的，提示应用afelimomab治疗有选择更适宜病例的空间。, http://www.100md.com(林洪远)