一氧化氮及一氧化氮合酶在哮喘发病机制中的作用(1)
一氧化氮(NO)具有多种生物学效应，使其在哮喘发病机制中所起的作用十分复杂。现就国外近年有关NO及一氧化氮合酶(NOS)与哮喘发病机制关系的研究进展作一介绍。
1 气道内NO合成、代谢及NOS的调节作用
在氧存在时，NOS催化左旋精氨酸(L-Arg)生成NO及瓜氨酸。呼吸系统中能合成NO的细胞包括内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞及非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经元等。NO合成后可以迅速扩散到邻近细胞而发挥作用。其性质活泼，半衰期仅数秒，很快转化为较稳定的代谢物亚硝酸和/或硝酸根离子(NO2-/NO3-)。最终从尿中排出。
NOS在NO合成过程中起重要作用。根据NOS活性及调节机制的不同，将其分为两大类：组织型NOS(cNOS)及诱生型NOS(iNOS)。cNOS主要存在于血管内皮细胞、气道及肺泡上皮细胞、NANC神经元中，其活性依赖于钙离子(Ca2+)及钙调蛋白(Ca M)，在生理状态下催化合成少量NO,主要调节生理功能。iNOS表达于肺巨噬细胞，气道上皮细胞，中性粒细胞、肥大细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞，其激活不需Ca2+-Ca M,在生理状态下不表达，但在炎症细胞因子等诱导下，iNOS编码基因被激活，经转录、翻译及蛋白合成产生iNOS,并在上述细胞的表达增加。iNOS的最大特点是：一旦被激活，则大量而持续合成NO，在疾病的发病和病理过程中起重要作用。众多研究证实糖皮质激素可选择性抑制iNOS活性，但对cNOS则无明显影响；而类似L-Arg的物质，如NG-硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)、NG-单甲基左旋精氨酸(L-NMMA)等，可竞争性抑制NO生成，对iNOS及cNOS均有抑制作用。因此，通过干预NOS活性可以调控酶促NO生物合成，这为哮喘提供了新的治疗方法。
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2 NO、NOS与哮喘气道炎症
用化学发光法可测出正常人和实验动物呼出气中存在NO，且主要来自上呼吸道；而哮喘患者呼出气中NO浓度明显高于正常对照组。有学者经支纤镜直接检查哮喘患者，发现其下呼吸道中NO水平，与其呼出气中NO浓度基本一致，说明哮喘患者呼出气NO主要源于下呼吸道，此与正常人有所不同。吸入L-NMMA后，哮喘患者及正常人呼出气NO均下降；吸入糖皮质激素后仅哮喘患者呼出气NO明显降低，而正常人无变化;提示哮喘患者呼出气NO升高是由iNOS而非cNOS作用所致。
很多细胞因子参与哮喘的气道炎症反应，如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-I)等均可诱导气道上皮细胞、被激活的炎症细胞(主要是巨噬细胞和中性粒细胞)中iNOS的合成及表达，使NO大量合成、释放。气道内生成过量NO可产生下述有害作用：(1)扩张气道血管，增加微血管渗漏，致气道粘膜充血，水肿；(2)刺激腺体过度分泌，加重气道阻塞；(3)与线粒体呼吸链或DNA结合酶的含铁部分结合，产生细胞毒作用；(4)NO与被激活的炎症细胞产生的超氧阴离子(O2-)反应形成超氧亚硝基阴离子(Perox-ynitrite)，并进一步分解为毒性更强的OH-及NO2，导致含巯基蛋白和脂质氧化，损伤气道组织；(5)NO使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)升高，导致肥大细胞脱颗粒，释放炎症介质。由此可见，过量NO可加重气道炎症反应。新近研究认为辅助性T淋巴细胞(Th)亚群功能失调是支气管哮喘慢性炎症形成的主要原因之一。NO可选择性抑制Th1，从而使Th2大量增殖，释放IL-4和IL-5,促进IgE的合成和分泌，促使嗜酸粒细胞在效应部位聚集。因此，NO还参与诱导慢性气道炎症的形成。Xiong等在鼠哮喘动物模型实验中发现：iNOS缺乏哮喘组气道炎症细胞浸润、气道壁损伤、微血管渗漏、肺水肿及气道阻塞程度均较野生鼠哮喘组轻，从而证实iNOS在哮喘气道炎症中起重要作用。, 百拇医药(温志红 尹瑛)
1 气道内NO合成、代谢及NOS的调节作用
在氧存在时，NOS催化左旋精氨酸(L-Arg)生成NO及瓜氨酸。呼吸系统中能合成NO的细胞包括内皮细胞、上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞及非肾上腺素能非胆碱能(NANC)神经元等。NO合成后可以迅速扩散到邻近细胞而发挥作用。其性质活泼，半衰期仅数秒，很快转化为较稳定的代谢物亚硝酸和/或硝酸根离子(NO2-/NO3-)。最终从尿中排出。
NOS在NO合成过程中起重要作用。根据NOS活性及调节机制的不同，将其分为两大类：组织型NOS(cNOS)及诱生型NOS(iNOS)。cNOS主要存在于血管内皮细胞、气道及肺泡上皮细胞、NANC神经元中，其活性依赖于钙离子(Ca2+)及钙调蛋白(Ca M)，在生理状态下催化合成少量NO,主要调节生理功能。iNOS表达于肺巨噬细胞，气道上皮细胞，中性粒细胞、肥大细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞，其激活不需Ca2+-Ca M,在生理状态下不表达，但在炎症细胞因子等诱导下，iNOS编码基因被激活，经转录、翻译及蛋白合成产生iNOS,并在上述细胞的表达增加。iNOS的最大特点是：一旦被激活，则大量而持续合成NO，在疾病的发病和病理过程中起重要作用。众多研究证实糖皮质激素可选择性抑制iNOS活性，但对cNOS则无明显影响；而类似L-Arg的物质，如NG-硝基左旋精氨酸甲酯(L-NAME)、NG-单甲基左旋精氨酸(L-NMMA)等，可竞争性抑制NO生成，对iNOS及cNOS均有抑制作用。因此，通过干预NOS活性可以调控酶促NO生物合成，这为哮喘提供了新的治疗方法。
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2 NO、NOS与哮喘气道炎症
用化学发光法可测出正常人和实验动物呼出气中存在NO，且主要来自上呼吸道；而哮喘患者呼出气中NO浓度明显高于正常对照组。有学者经支纤镜直接检查哮喘患者，发现其下呼吸道中NO水平，与其呼出气中NO浓度基本一致，说明哮喘患者呼出气NO主要源于下呼吸道，此与正常人有所不同。吸入L-NMMA后，哮喘患者及正常人呼出气NO均下降；吸入糖皮质激素后仅哮喘患者呼出气NO明显降低，而正常人无变化;提示哮喘患者呼出气NO升高是由iNOS而非cNOS作用所致。
很多细胞因子参与哮喘的气道炎症反应，如肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-I)等均可诱导气道上皮细胞、被激活的炎症细胞(主要是巨噬细胞和中性粒细胞)中iNOS的合成及表达，使NO大量合成、释放。气道内生成过量NO可产生下述有害作用：(1)扩张气道血管，增加微血管渗漏，致气道粘膜充血，水肿；(2)刺激腺体过度分泌，加重气道阻塞；(3)与线粒体呼吸链或DNA结合酶的含铁部分结合，产生细胞毒作用；(4)NO与被激活的炎症细胞产生的超氧阴离子(O2-)反应形成超氧亚硝基阴离子(Perox-ynitrite)，并进一步分解为毒性更强的OH-及NO2，导致含巯基蛋白和脂质氧化，损伤气道组织；(5)NO使细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)升高，导致肥大细胞脱颗粒，释放炎症介质。由此可见，过量NO可加重气道炎症反应。新近研究认为辅助性T淋巴细胞(Th)亚群功能失调是支气管哮喘慢性炎症形成的主要原因之一。NO可选择性抑制Th1，从而使Th2大量增殖，释放IL-4和IL-5,促进IgE的合成和分泌，促使嗜酸粒细胞在效应部位聚集。因此，NO还参与诱导慢性气道炎症的形成。Xiong等在鼠哮喘动物模型实验中发现：iNOS缺乏哮喘组气道炎症细胞浸润、气道壁损伤、微血管渗漏、肺水肿及气道阻塞程度均较野生鼠哮喘组轻，从而证实iNOS在哮喘气道炎症中起重要作用。, 百拇医药(温志红 尹瑛)