门脉高压症发病机制和内科药物治疗进展(3)
二.前向血流学说(forward flow theory)—— 门脉血流量增加
正常时，肝脏流出道阻力小，门脉血流量的增加一般不会引起门脉压力增高。但在门脉阻力增加时，门脉血流少量增加，即可引起门脉压力的明显增加。肝硬化时，不仅有门脉血流量增加，而且有全身血流动力学的显著变化——高动力循环。高动力循环的特征是高心输出量和低平均动脉压，其主要表现为外周血管阻力下降、内脏小动脉扩张、内脏血管床充血、内脏血流量增加、血浆容量扩张、心脏指数增高。在高动力循环中起重要作用的因素有：-- (一)体循环扩血管物质增加
肝硬化时，血循环中内源性扩血管物质增加是由于产生过多、肝损害致降解减少或门—体分流所致。扩血管物质增加导致内脏血流量增加和高动力循环。相关扩血管物质有：一氧化氮(NO)、胰高糖素、前列环素(PGI2)、腺苷、降钙素基因相关肽(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)、胆盐、血小板激活因子、γ-氨基丁酸、肿瘤坏死因子及白介素等。目前认为，其中较为重要的可能是一氧化氮、胰高糖素和前列环素。
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1.一氧化氮 NO广泛分布于体内组织中的血管内皮细胞、血小板、巨噬细胞、枯否细胞、中性粒细胞、脑细胞、肾上皮细胞、肾上腺细胞等多种细胞。NO由NO合成酶(NOS)以L-精氨酸为底物催化生成。NOS包括两种NO结构酶(1)内皮源性NOS(endothelial NOS，eNOS)，又称NOSⅢ和神经源性NOS(neuronalNOS，nNOS)，又称NOSⅠ；另有一种NO诱导酶(2)iNOS(inducible NOS)，又称NOSⅡ。在肝细胞损害时，iNOS由一些细胞因子和内毒素诱导产生。NO是调节血管张力十分重要的介质，在肝硬化患者高动力循环的发生机制中起重要作用。NO作用于可溶性鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加，cGMP进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，使细胞内Ca2+浓度下降，从而使血管平滑肌舒张。NO还可以影响缩血管物质G蛋白依赖性传导途径，使血管对缩血管物质的反应性降低。因此，NO被认为是缩血管物质(如：血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、内皮素等)的拮抗剂。有实验表明，使用NOS抑制剂，减少NO生成，可恢复内脏血管的收缩活性，从而使全身及内脏高动力循环得以纠正。目前更认为，NO不仅与肝硬化高动力循环有关，而且与肝硬化并发症，如：肝肾综合征、肝肺综合征、门脉高压性胃病等有关。
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2.胰高糖素 系由29个氨基酸肽组成，由胰岛α细胞及胃泌酸细胞分泌。它是一种具有血管扩张作用的体液因子，在门脉高压时对促使内脏充血具有十分重要的作用。一些研究资料表明，胰高糖素降低血管阻力，增加血流量。胰高糖素对肝硬化患者和实验动物模型的高动力循环和门脉高压的形成和发展具有重要作用。肝硬化患者和动物模型常有高胰高糖素血症，而应用胰高糖素抗体或以生长抑素滴注可使内脏血流量增加部分地得到改善。
3.前列环素(PGI2) 花生四烯酸在环氧合酶作用下生成中间产物PGG2和PGH2，而后在一系列酶作用下生成PGI2。PGI2具有较强的扩血管作用，生成后很快被代谢为稳定产物6-酮-PGF2。肝硬化门脉高压患者及动物模型血中6-酮-PGF2水平升高。消炎痛能抑制PG的生物合成，对肝硬化门脉高压患者有降低门脉高压和改进高动力循环的作用。有人认为，PGI2和NO在门脉高压高动力循环的发生中可能具有协同作用。
(二)外周血管对缩血管物质反应性降低
肝硬化时，由于神经液递加压系统被激活，使血中缩血管物质(如：血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、5-羟色胺、去氧肾上腺素、内皮素等)的水平升高。但肝硬化门脉高压患者在缩血管物质水平升高时，仍表现为外周血管扩张和内脏充血，这说明存在着血管对缩血管物质的反应性降低。血管反应性降低的原因似与缩血管物质受体的数目和亲和力无关，而与缩血管物质G蛋白依赖性传导途径的损害有关。G蛋白依赖性传导途径受损而影响细胞Ca2+内流，从而使血管收缩受到限制。使用L型Ca2+通道开放剂增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，可使血管对缩血管物质的反应性得到恢复。, http://www.100md.com(王家马龙)
正常时，肝脏流出道阻力小，门脉血流量的增加一般不会引起门脉压力增高。但在门脉阻力增加时，门脉血流少量增加，即可引起门脉压力的明显增加。肝硬化时，不仅有门脉血流量增加，而且有全身血流动力学的显著变化——高动力循环。高动力循环的特征是高心输出量和低平均动脉压，其主要表现为外周血管阻力下降、内脏小动脉扩张、内脏血管床充血、内脏血流量增加、血浆容量扩张、心脏指数增高。在高动力循环中起重要作用的因素有：-- (一)体循环扩血管物质增加
肝硬化时，血循环中内源性扩血管物质增加是由于产生过多、肝损害致降解减少或门—体分流所致。扩血管物质增加导致内脏血流量增加和高动力循环。相关扩血管物质有：一氧化氮(NO)、胰高糖素、前列环素(PGI2)、腺苷、降钙素基因相关肽(CGRP)、血管活性肠肽(VIP)、胆盐、血小板激活因子、γ-氨基丁酸、肿瘤坏死因子及白介素等。目前认为，其中较为重要的可能是一氧化氮、胰高糖素和前列环素。
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1.一氧化氮 NO广泛分布于体内组织中的血管内皮细胞、血小板、巨噬细胞、枯否细胞、中性粒细胞、脑细胞、肾上皮细胞、肾上腺细胞等多种细胞。NO由NO合成酶(NOS)以L-精氨酸为底物催化生成。NOS包括两种NO结构酶(1)内皮源性NOS(endothelial NOS，eNOS)，又称NOSⅢ和神经源性NOS(neuronalNOS，nNOS)，又称NOSⅠ；另有一种NO诱导酶(2)iNOS(inducible NOS)，又称NOSⅡ。在肝细胞损害时，iNOS由一些细胞因子和内毒素诱导产生。NO是调节血管张力十分重要的介质，在肝硬化患者高动力循环的发生机制中起重要作用。NO作用于可溶性鸟苷酸环化酶，使血管平滑肌细胞内环磷酸鸟苷(cGMP)增加，cGMP进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，使细胞内Ca2+浓度下降，从而使血管平滑肌舒张。NO还可以影响缩血管物质G蛋白依赖性传导途径，使血管对缩血管物质的反应性降低。因此，NO被认为是缩血管物质(如：血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、内皮素等)的拮抗剂。有实验表明，使用NOS抑制剂，减少NO生成，可恢复内脏血管的收缩活性，从而使全身及内脏高动力循环得以纠正。目前更认为，NO不仅与肝硬化高动力循环有关，而且与肝硬化并发症，如：肝肾综合征、肝肺综合征、门脉高压性胃病等有关。
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2.胰高糖素 系由29个氨基酸肽组成，由胰岛α细胞及胃泌酸细胞分泌。它是一种具有血管扩张作用的体液因子，在门脉高压时对促使内脏充血具有十分重要的作用。一些研究资料表明，胰高糖素降低血管阻力，增加血流量。胰高糖素对肝硬化患者和实验动物模型的高动力循环和门脉高压的形成和发展具有重要作用。肝硬化患者和动物模型常有高胰高糖素血症，而应用胰高糖素抗体或以生长抑素滴注可使内脏血流量增加部分地得到改善。
3.前列环素(PGI2) 花生四烯酸在环氧合酶作用下生成中间产物PGG2和PGH2，而后在一系列酶作用下生成PGI2。PGI2具有较强的扩血管作用，生成后很快被代谢为稳定产物6-酮-PGF2。肝硬化门脉高压患者及动物模型血中6-酮-PGF2水平升高。消炎痛能抑制PG的生物合成，对肝硬化门脉高压患者有降低门脉高压和改进高动力循环的作用。有人认为，PGI2和NO在门脉高压高动力循环的发生中可能具有协同作用。
(二)外周血管对缩血管物质反应性降低
肝硬化时，由于神经液递加压系统被激活，使血中缩血管物质(如：血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素、5-羟色胺、去氧肾上腺素、内皮素等)的水平升高。但肝硬化门脉高压患者在缩血管物质水平升高时，仍表现为外周血管扩张和内脏充血，这说明存在着血管对缩血管物质的反应性降低。血管反应性降低的原因似与缩血管物质受体的数目和亲和力无关，而与缩血管物质G蛋白依赖性传导途径的损害有关。G蛋白依赖性传导途径受损而影响细胞Ca2+内流，从而使血管收缩受到限制。使用L型Ca2+通道开放剂增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，可使血管对缩血管物质的反应性得到恢复。, http://www.100md.com(王家马龙)