门脉高压症发病机制和内科药物治疗进展(5)
(四)生长抑素(somatostatin,SS)及其类似物
生长抑素是含有14个氨基酸的多肽，存在于胰岛及胃肠道粘膜。生长抑素有14肽(SS-14)和28肽(SS-28)两种亚型，两者的羟基末端是其生物活性部位，具有相同的靶器官。生长抑素减少内脏血流，使WHVP下降，肝血流量减少，从而使胃食管曲张静脉内压力下降。生长抑素还通过抑制其他血管扩张因子(胰高糖素、血管活性肠肽、P物质等)的释放而降低门脉、奇静脉和曲张静脉的压力。生长抑素在肝脏代谢，半衰期短，为2─3min。起效迅速，静脉注射后30秒起作用，90秒达到最大反应。常用剂量为250μg静脉推注，以后以3mg加入输液中，以250μg/h连续静脉滴注。人工合成的14肽生长抑素(思他宁，stilamin)与人体内天然的生长抑素的结构和生物效应完全一样。因此思他宁也同样能与SS五种受体亚型结合，特别是与分布于消化道的中、低亲和力受体亚型有较强的亲和力，从而使思他宁在消化系统疾病治疗中能发挥较好的疗效。奥曲肽(octreotide)是人工合成的8肽生长抑素类似物，半衰期较长(1-2小时)，故可以皮下注射、静脉推注或滴注。奥曲肽主要与高亲和力生长抑素受体—SS-R2和SS-R,sub>5结合。其常用剂量为100μg静脉推注，随后以25～50μg h静脉滴注。
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二.预防初次出血和再出血的药物
在门脉高压病程中可有较长时间不发生胃食管曲张静脉破裂出血。但如在内镜下见到蚯蚓状或串珠状曲张静脉，且其表面呈红色征，提示有破裂出血的可能，宜用药物预防初次出血。门脉高压合并胃食管曲张静脉破裂出血者约有10%～ 65%死于初次出血，而幸存者中2/3迟早发生再出血，特别是初次出血经治疗止血后2周内再出血的危险性较大。因此，在胃食管静脉曲张出血控制24小时后，应即时采取措施以预防再出血。常用的药物有：--
(一)β-受体阻滞剂
代表药物有普萘洛尔(心得安)和纳多洛尔，两者均为非选择性β受体阻滞剂。在预防再出血的临床研究中，普萘洛尔是目前应用最为广泛的药物。普萘洛尔一方面阻滞内脏血管床的β2受体，使与之抗衡的α受体相对兴奋，引起内脏血管收缩，使门脉血流量减少；另一方面阻滞心脏β1受体，减慢心率，抑制心肌收缩与房室传导，循环血流量减少，进而使门脉血流量减少，两者均可使门脉压力降低。同时普萘洛尔特别作用于门脉侧支循环，降低奇静脉血流量，进一步降低曲张静脉压力。普萘洛尔的剂量从10-20mg/d开始，以后每1～ 3天递增10–20mg，直到休息时心率降低至原有心率的75%，但不低于60次/min，而且无明显的血压降低，该剂量就作为日常服用剂量。要求患者自己每日测量脉率，并根据脉率多少调整剂量，长期服用。长期服用普萘洛尔的患者，突然中断治疗，可因体内β受体对肾上腺素能刺激超敏感，出现“β阻滞剂撤除综合征”，从而发生因门脉压剧增所致的胃食管曲张静脉出血或致命性心律失常。故撤除药物时必须缓慢进行，以每4-7天间隔逐步递减药量为好。
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(二)硝酸酯类
常用药物有硝酸甘油(nitroglycerin)、单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate,ISMN)和二硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate,ISDN)。单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的活性代谢产物，由二硝酸异山梨酯在肝内去硝基后生成。口服ISMN吸收完全，半衰期长(约5小时)，其血管活性作用呈剂量依赖性，长期服用可产生耐受性。硝酸酯类口服后，形成NO和5-亚硝酸硫醇，通过环磷酸鸟苷(cGMP)激活cGMP依赖性蛋白激酶，刺激血管平滑肌细胞膜和内质网上的钙泵，或抑制细胞膜上的钙通道，导致细胞内钙浓度下降，从而使平滑肌松弛。门脉血管平滑肌及窦后括约肌样装置松弛，使门脉及肝内阻力下降；而外周动脉平滑肌松弛、血压下降、反射性引起内脏血管收缩、门脉血流减少，两者共同作用使门脉压力下降。临床研究的结果提示，ISMN与普萘洛尔具有相同的疗效，而ISMN的副反应较普萘洛尔少。值得注意的是，ISMN使外周阻力降低、动脉血压下降，心排血量减少、反射性兴奋交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统，可能损害肾功能，而使肾血流量、肾小球滤过率及尿钠排泄减少。因此，肝硬化门脉高压有肾功能损害倾向者应慎用ISMN。
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(三)哌唑嗪
为选择性突触后α1受体阻滞剂，能松弛血管平滑肌。哌唑嗪直接作用于门脉血管床的α1受体，使肝内血管和门脉侧支循环阻力下降；而且阻断去甲肾上腺素对肝静脉和窦后括约肌样装置的收缩作用，从而降低肝流出道阻力和WHVP。动脉实验表明，哌唑嗪使门脉压力降低30%，肝静脉嵌压降低27.8%，门脉阻力下降39.8%，平均动脉压降低19.3%，肝血流量无明显改变。哌唑嗪常用剂量为1–2mg，每日3次。初次服药时，可能出现恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压等“首剂现象”，改为睡前服药或自0.5mg小剂量开始服用，则可以使之避免。
(四)联合用药
预防胃食管曲张静脉破裂后再出血，需要长期服药，或对单独药物疗效不明显，因此，联合使用作用机制不同的药物，既可加强降低门脉压的作用，又可减少各自的副作用。目前在前瞻性临床试验中，以普萘洛尔(或纳多洛尔)与单硝酸异山梨酯联合应用较多。此外，联合应用的药物组合有：单硝酸异山梨酯与螺内酯以及普萘洛尔分别与哌唑嗪、螺内酯、可乐定、凯坦舍林或汉防已甲素联用等。尽管联合用药的组合方式不少，但其疗效、副反应及经济效果尚有待较大系列的临床随机对照试验评估。, http://www.100md.com(王家马龙)
生长抑素是含有14个氨基酸的多肽，存在于胰岛及胃肠道粘膜。生长抑素有14肽(SS-14)和28肽(SS-28)两种亚型，两者的羟基末端是其生物活性部位，具有相同的靶器官。生长抑素减少内脏血流，使WHVP下降，肝血流量减少，从而使胃食管曲张静脉内压力下降。生长抑素还通过抑制其他血管扩张因子(胰高糖素、血管活性肠肽、P物质等)的释放而降低门脉、奇静脉和曲张静脉的压力。生长抑素在肝脏代谢，半衰期短，为2─3min。起效迅速，静脉注射后30秒起作用，90秒达到最大反应。常用剂量为250μg静脉推注，以后以3mg加入输液中，以250μg/h连续静脉滴注。人工合成的14肽生长抑素(思他宁，stilamin)与人体内天然的生长抑素的结构和生物效应完全一样。因此思他宁也同样能与SS五种受体亚型结合，特别是与分布于消化道的中、低亲和力受体亚型有较强的亲和力，从而使思他宁在消化系统疾病治疗中能发挥较好的疗效。奥曲肽(octreotide)是人工合成的8肽生长抑素类似物，半衰期较长(1-2小时)，故可以皮下注射、静脉推注或滴注。奥曲肽主要与高亲和力生长抑素受体—SS-R2和SS-R,sub>5结合。其常用剂量为100μg静脉推注，随后以25～50μg h静脉滴注。
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二.预防初次出血和再出血的药物
在门脉高压病程中可有较长时间不发生胃食管曲张静脉破裂出血。但如在内镜下见到蚯蚓状或串珠状曲张静脉，且其表面呈红色征，提示有破裂出血的可能，宜用药物预防初次出血。门脉高压合并胃食管曲张静脉破裂出血者约有10%～ 65%死于初次出血，而幸存者中2/3迟早发生再出血，特别是初次出血经治疗止血后2周内再出血的危险性较大。因此，在胃食管静脉曲张出血控制24小时后，应即时采取措施以预防再出血。常用的药物有：--
(一)β-受体阻滞剂
代表药物有普萘洛尔(心得安)和纳多洛尔，两者均为非选择性β受体阻滞剂。在预防再出血的临床研究中，普萘洛尔是目前应用最为广泛的药物。普萘洛尔一方面阻滞内脏血管床的β2受体，使与之抗衡的α受体相对兴奋，引起内脏血管收缩，使门脉血流量减少；另一方面阻滞心脏β1受体，减慢心率，抑制心肌收缩与房室传导，循环血流量减少，进而使门脉血流量减少，两者均可使门脉压力降低。同时普萘洛尔特别作用于门脉侧支循环，降低奇静脉血流量，进一步降低曲张静脉压力。普萘洛尔的剂量从10-20mg/d开始，以后每1～ 3天递增10–20mg，直到休息时心率降低至原有心率的75%，但不低于60次/min，而且无明显的血压降低，该剂量就作为日常服用剂量。要求患者自己每日测量脉率，并根据脉率多少调整剂量，长期服用。长期服用普萘洛尔的患者，突然中断治疗，可因体内β受体对肾上腺素能刺激超敏感，出现“β阻滞剂撤除综合征”，从而发生因门脉压剧增所致的胃食管曲张静脉出血或致命性心律失常。故撤除药物时必须缓慢进行，以每4-7天间隔逐步递减药量为好。
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(二)硝酸酯类
常用药物有硝酸甘油(nitroglycerin)、单硝酸异山梨酯(isosorbide-5-mononitrate,ISMN)和二硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate,ISDN)。单硝酸异山梨酯是二硝酸异山梨酯的活性代谢产物，由二硝酸异山梨酯在肝内去硝基后生成。口服ISMN吸收完全，半衰期长(约5小时)，其血管活性作用呈剂量依赖性，长期服用可产生耐受性。硝酸酯类口服后，形成NO和5-亚硝酸硫醇，通过环磷酸鸟苷(cGMP)激活cGMP依赖性蛋白激酶，刺激血管平滑肌细胞膜和内质网上的钙泵，或抑制细胞膜上的钙通道，导致细胞内钙浓度下降，从而使平滑肌松弛。门脉血管平滑肌及窦后括约肌样装置松弛，使门脉及肝内阻力下降；而外周动脉平滑肌松弛、血压下降、反射性引起内脏血管收缩、门脉血流减少，两者共同作用使门脉压力下降。临床研究的结果提示，ISMN与普萘洛尔具有相同的疗效，而ISMN的副反应较普萘洛尔少。值得注意的是，ISMN使外周阻力降低、动脉血压下降，心排血量减少、反射性兴奋交感神经系统和肾素—血管紧张素—醛固酮系统，可能损害肾功能，而使肾血流量、肾小球滤过率及尿钠排泄减少。因此，肝硬化门脉高压有肾功能损害倾向者应慎用ISMN。
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(三)哌唑嗪
为选择性突触后α1受体阻滞剂，能松弛血管平滑肌。哌唑嗪直接作用于门脉血管床的α1受体，使肝内血管和门脉侧支循环阻力下降；而且阻断去甲肾上腺素对肝静脉和窦后括约肌样装置的收缩作用，从而降低肝流出道阻力和WHVP。动脉实验表明，哌唑嗪使门脉压力降低30%，肝静脉嵌压降低27.8%，门脉阻力下降39.8%，平均动脉压降低19.3%，肝血流量无明显改变。哌唑嗪常用剂量为1–2mg，每日3次。初次服药时，可能出现恶心、眩晕、头痛、嗜睡、心悸、体位性低血压等“首剂现象”，改为睡前服药或自0.5mg小剂量开始服用，则可以使之避免。
(四)联合用药
预防胃食管曲张静脉破裂后再出血，需要长期服药，或对单独药物疗效不明显，因此，联合使用作用机制不同的药物，既可加强降低门脉压的作用，又可减少各自的副作用。目前在前瞻性临床试验中，以普萘洛尔(或纳多洛尔)与单硝酸异山梨酯联合应用较多。此外，联合应用的药物组合有：单硝酸异山梨酯与螺内酯以及普萘洛尔分别与哌唑嗪、螺内酯、可乐定、凯坦舍林或汉防已甲素联用等。尽管联合用药的组合方式不少，但其疗效、副反应及经济效果尚有待较大系列的临床随机对照试验评估。, http://www.100md.com(王家马龙)