应激性溃疡发病及胃黏膜保护细胞与分子机制研究进展(1)
应激性溃疡(stress ulcer，SU，又称急性胃粘膜病变)是严重身心应激的常见并发症，其临床表现多不特异，死亡率高，预后凶险。因此对SU发生机制及细胞保护机制的研究也相继展开，并取得了可喜的进展。
一、应激性溃疡发生机制
目前认为SU发生涉及机体神经内分泌失调、胃粘膜保护功能削弱及胃粘膜损伤因素作用增强等诸多方面。
1. 神经内分泌失调
应激状态下机体神经内分泌失调涉及神经中枢、中枢神经介质、传导途径、递质释放及受体等诸多方面，应激状态下神经内分泌变化广泛而全面，不同的应激源引起的神经内分泌变化不尽相同，其机制十分复杂。
1.1 神经中枢及中枢神经介质
动物实验表明下丘脑外侧区(LHA)、室旁核(PVN)、海马及杏仁核是形成SU重要的中枢部位。损毁LHA或海马两侧部或腹侧部可加重SU，损毁LHA前切断膈下迷走神经或皮下注射抗胆碱能药可减少胃酸分泌、减轻SU，而切断交感神经、损毁肾上腺髓质或切断腹腔神经节对该效应无影响。应激状态下中枢TRH释放增加，如将TRH抗血清注入动物侧脑室，可预防SU；皮下、侧脑室或小脑延髓池注入TRH可加重SU，提示TRH可能参与SU的发生。中枢及外周多巴胺(DA)具有胃粘膜保护作用。应激状态下胃粘膜内DA含量明显降低，而释放入门静脉血内DA含量却异常升高。这也提示DA可能参与了SU的发生。另有文献认为中枢5-HT参与应激反应。侧脑室注射大剂量5-HT或喂饲缺乏色氨酸的饮食可加重SU。
, http://www.100md.com
糖皮质激素在SU发病中的意义研究结果也不一致。抑制CRF释放可明显减轻冷束缚应激大鼠胃粘膜病变严重程度。但另有文献报告阻断大鼠垂体-肾上腺皮质轴，以造成皮质功能不全后，血浆皮质醇含量明显降低，此时施以水浸束缚应激，与未阻断垂体-肾上腺皮质轴大鼠相比，胃粘膜血流降低更明显，用皮质醇替代治疗后，胃粘膜血流降低程度减轻。此外尚有多种中枢神经肽与SU可能有一定关系。如大鼠脑室内注射VIP可刺激酸分泌，加重SU；而脑室内注射NT、CGRP、蛙皮素、β内啡肽等可抑制胃酸分泌，减轻SU。
1.2 传导途径
上述神经中枢及神经肽主要通过植物神经系统及垂体-肾上腺轴作用于胃肠，引起胃粘膜病理生理改变，发生SU。研究发现大鼠常温下束缚应激时，迷走神经兴奋的频率与幅度异常增高，而在冷环境中施加束缚应激，则增高更显著，与胃粘膜病变程度呈明显正相关，提示应激状态下迷走神经兴奋性增高参与SU发生。一般认为颅脑创伤、肿瘤、大手术和严重脑血管意外均可通过下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA)作用并发SU，重伤、重症及大手术应激通过植物神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴发生SU。
, 百拇医药
2. 胃粘膜保护功能消弱
2.1 胃粘膜微循环障碍
胃粘膜微循环障碍被认为是SU发生最基本的病理生理过程。活体显微镜观察到应激状态下胃粘膜毛细血管密度降低、直径缩小、微血管收缩、外周阻力增加；微小血管血流不规则，时有淤积、停滞或短暂的逆流现象；胃粘膜血流量降低，胃粘膜微血管通透性增加。
应激状态下交感肾上腺髓质系统兴奋，致微血管收缩，粘膜血流量下降，导致粘膜缺血；迷走神经纤维兴奋及逆向弥散入粘膜组织内的H+刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯(LTs)等炎性介质。组胺兴奋胃粘膜下小动脉H1和H2受体，使毛细血管前括约肌扩张、微血管收缩，导致毛细血管后静脉内压力升高、毛细血管前括约肌和小动脉后的血管运动减弱，最终引起胃粘膜充血、微血管通透性增加，并造成胃粘膜水肿、粘膜有效灌注压下降进而加重胃粘膜缺血。应激状态下胃粘膜微循环障碍还与胃粘膜局部其他炎性介质(如ET1、PAF等)关系密切，抑制这些内源性炎性介质合成或阻断其作用，可显著改善微循环并减轻胃粘膜病变程度。我们研究发现ET1在冷束缚应激致胃黏膜损伤中作用可能是通过减少胃黏膜血流量而形成的，当使用ET1酶抑制剂可明显减轻胃黏膜损伤。, http://www.100md.com(李兆申)
一、应激性溃疡发生机制
目前认为SU发生涉及机体神经内分泌失调、胃粘膜保护功能削弱及胃粘膜损伤因素作用增强等诸多方面。
1. 神经内分泌失调
应激状态下机体神经内分泌失调涉及神经中枢、中枢神经介质、传导途径、递质释放及受体等诸多方面，应激状态下神经内分泌变化广泛而全面，不同的应激源引起的神经内分泌变化不尽相同，其机制十分复杂。
1.1 神经中枢及中枢神经介质
动物实验表明下丘脑外侧区(LHA)、室旁核(PVN)、海马及杏仁核是形成SU重要的中枢部位。损毁LHA或海马两侧部或腹侧部可加重SU，损毁LHA前切断膈下迷走神经或皮下注射抗胆碱能药可减少胃酸分泌、减轻SU，而切断交感神经、损毁肾上腺髓质或切断腹腔神经节对该效应无影响。应激状态下中枢TRH释放增加，如将TRH抗血清注入动物侧脑室，可预防SU；皮下、侧脑室或小脑延髓池注入TRH可加重SU，提示TRH可能参与SU的发生。中枢及外周多巴胺(DA)具有胃粘膜保护作用。应激状态下胃粘膜内DA含量明显降低，而释放入门静脉血内DA含量却异常升高。这也提示DA可能参与了SU的发生。另有文献认为中枢5-HT参与应激反应。侧脑室注射大剂量5-HT或喂饲缺乏色氨酸的饮食可加重SU。
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糖皮质激素在SU发病中的意义研究结果也不一致。抑制CRF释放可明显减轻冷束缚应激大鼠胃粘膜病变严重程度。但另有文献报告阻断大鼠垂体-肾上腺皮质轴，以造成皮质功能不全后，血浆皮质醇含量明显降低，此时施以水浸束缚应激，与未阻断垂体-肾上腺皮质轴大鼠相比，胃粘膜血流降低更明显，用皮质醇替代治疗后，胃粘膜血流降低程度减轻。此外尚有多种中枢神经肽与SU可能有一定关系。如大鼠脑室内注射VIP可刺激酸分泌，加重SU；而脑室内注射NT、CGRP、蛙皮素、β内啡肽等可抑制胃酸分泌，减轻SU。
1.2 传导途径
上述神经中枢及神经肽主要通过植物神经系统及垂体-肾上腺轴作用于胃肠，引起胃粘膜病理生理改变，发生SU。研究发现大鼠常温下束缚应激时，迷走神经兴奋的频率与幅度异常增高，而在冷环境中施加束缚应激，则增高更显著，与胃粘膜病变程度呈明显正相关，提示应激状态下迷走神经兴奋性增高参与SU发生。一般认为颅脑创伤、肿瘤、大手术和严重脑血管意外均可通过下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA)作用并发SU，重伤、重症及大手术应激通过植物神经系统、下丘脑—垂体—肾上腺轴发生SU。
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2. 胃粘膜保护功能消弱
2.1 胃粘膜微循环障碍
胃粘膜微循环障碍被认为是SU发生最基本的病理生理过程。活体显微镜观察到应激状态下胃粘膜毛细血管密度降低、直径缩小、微血管收缩、外周阻力增加；微小血管血流不规则，时有淤积、停滞或短暂的逆流现象；胃粘膜血流量降低，胃粘膜微血管通透性增加。
应激状态下交感肾上腺髓质系统兴奋，致微血管收缩，粘膜血流量下降，导致粘膜缺血；迷走神经纤维兴奋及逆向弥散入粘膜组织内的H+刺激肥大细胞脱颗粒，释放组胺、白三烯(LTs)等炎性介质。组胺兴奋胃粘膜下小动脉H1和H2受体，使毛细血管前括约肌扩张、微血管收缩，导致毛细血管后静脉内压力升高、毛细血管前括约肌和小动脉后的血管运动减弱，最终引起胃粘膜充血、微血管通透性增加，并造成胃粘膜水肿、粘膜有效灌注压下降进而加重胃粘膜缺血。应激状态下胃粘膜微循环障碍还与胃粘膜局部其他炎性介质(如ET1、PAF等)关系密切，抑制这些内源性炎性介质合成或阻断其作用，可显著改善微循环并减轻胃粘膜病变程度。我们研究发现ET1在冷束缚应激致胃黏膜损伤中作用可能是通过减少胃黏膜血流量而形成的，当使用ET1酶抑制剂可明显减轻胃黏膜损伤。, http://www.100md.com(李兆申)