肾上腺素受体与心力衰竭(1)
肾上腺素受体(adrenergic receptor, AR)与心力衰竭(简称心衰)存在密切联系。研究表明，心衰时交感神经持续激活，循环儿茶酚胺水平与心衰的程度及预后密切相关[1]，而交感神经张力的改变直接通过AR介导引起相应的生物学效应，影响心衰的进程。本文对心衰时心脏AR及其信号转导机制的改变，以及这些改变在心衰治疗学中的意义进行综述。
1 AR在心脏中的分布、信号转导机制与介导的效应
AR属于鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联膜表面受体家族，由3个细胞外环、7个疏水性跨膜区及3个细胞内环组成。根据对特异性配基的亲和性、激动后信号转导机制与生物学效应的特点以及基因的结构与染色体定位，AR分为α1-、α2-与β-AR三型，每一型又由多种亚型组成[2]。分布在心脏中的AR主要以β-与α1-AR为主。以下分别对β-与α1-AR各亚型在心脏中的分布、信号转导机制与介导的效应作一简要介绍。
, 百拇医药
1.1 β-AR
目前已有三种亚型β-AR从哺乳动物组织中得到分子克隆，即β1-、β2-与β3-AR。人类心脏中以β1-AR分布为主，约占3/4，其次为β2-AR。β3-AR主要分布于脂肪组织中，在人类心脏中是否有表达尚有争议。近年来有学者提出哺乳动物心脏中尚存在第4种β-AR，即β4-AR，但尚未得到克隆，有待于进一步证实[3]。
β1-AR在介导心脏功能中占主导地位。心脏β1-AR激动后与Gs偶联，通过激活心肌细胞膜上的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)使细胞内cAMP升高。后者作为胞内第二信使激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，通过对L-型Ca2+通道的磷酸化作用使细胞膜对Ca2+的通透性增大，引起Ca2+内流增加产生正性变力效应。近年来的研究表明，Gs本身也可直接调节L-型Ca2+通道和Na+通道的通透性。
, 百拇医药
以往认为心脏β2-AR与β1-AR同样是与Gs偶联的，通过β2-AR-Gs-AC信号途径介导心肌正性变力效应。转基因研究亦显示过度表达β2-AR的小鼠心肌AC活性增高，心肌收缩力增强[4]。最近肖瑞平等研究发现，虽然β1-与β2-AR均能增强L-型Ca2+电流(ICa)、细胞内Ca2+瞬变(Cai)和细胞收缩强度，但二者介导的心肌舒张效应却不同；β2-AR介导的细胞收缩及Cai增加与cAMP的产生亦无预期中的相关性，提示β2-AR具有独立的功能。在此基础上，他们采用光亲和性标记技术首先证实β2-AR同时与Gs和Gi偶联，Gi通路对Gs通路信号向细胞内的扩散起屏蔽作用，从而使β2-AR的信号转导具有空间局限性，并由此出现不同于β1-AR的功能特征[5]。晚近研究发现，Gi激活后可通过RAF、RAS途径引起MAPK激活，继而引起细胞核内与生长有关的基因表达，由此推测β2-AR激动可能与心肌细胞生长和心肌肥厚有较密切的联系[6]。
, http://www.100md.com
1.2 α1-AR
大多数哺乳动物心脏中均存在相当数量的α1-AR，在人类其密度约为β-AR的一半。三种亚型α1-AR，即α1A-、α1B-与α1D-AR，在心脏中均有表达。本研究室的研究确定大鼠心脏α1A-、α1B-与α1D-AR的分布比例约为25:45:30[7]。
心脏α1-AR激动后与Gq/11偶联，通过激活磷酯酶C(phospholipase C, PLC)使磷酸肌醇信号途径被激活，产生三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol, DAG)。IP3和DAG具有胞内第二信使的功能，分别激动IP3-Ca2+和DAG-蛋白激酶C(PKC)信号途径，介导心肌正性变力效应，其中α1A与α1B亚型介导的效应相似，而α1D几乎不发挥作用[7]。有报道，过度表达α1B亚型的转基因小鼠DAG明显增多，信号转导功能增强[8]。在α1-与β-AR间还存在复杂的交互作用(cross talk)[9]。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)
1 AR在心脏中的分布、信号转导机制与介导的效应
AR属于鸟苷酸结合蛋白(G蛋白)偶联膜表面受体家族，由3个细胞外环、7个疏水性跨膜区及3个细胞内环组成。根据对特异性配基的亲和性、激动后信号转导机制与生物学效应的特点以及基因的结构与染色体定位，AR分为α1-、α2-与β-AR三型，每一型又由多种亚型组成[2]。分布在心脏中的AR主要以β-与α1-AR为主。以下分别对β-与α1-AR各亚型在心脏中的分布、信号转导机制与介导的效应作一简要介绍。
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1.1 β-AR
目前已有三种亚型β-AR从哺乳动物组织中得到分子克隆，即β1-、β2-与β3-AR。人类心脏中以β1-AR分布为主，约占3/4，其次为β2-AR。β3-AR主要分布于脂肪组织中，在人类心脏中是否有表达尚有争议。近年来有学者提出哺乳动物心脏中尚存在第4种β-AR，即β4-AR，但尚未得到克隆，有待于进一步证实[3]。
β1-AR在介导心脏功能中占主导地位。心脏β1-AR激动后与Gs偶联，通过激活心肌细胞膜上的腺苷酸环化酶(adenylate cyclase, AC)使细胞内cAMP升高。后者作为胞内第二信使激活蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)，通过对L-型Ca2+通道的磷酸化作用使细胞膜对Ca2+的通透性增大，引起Ca2+内流增加产生正性变力效应。近年来的研究表明，Gs本身也可直接调节L-型Ca2+通道和Na+通道的通透性。
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以往认为心脏β2-AR与β1-AR同样是与Gs偶联的，通过β2-AR-Gs-AC信号途径介导心肌正性变力效应。转基因研究亦显示过度表达β2-AR的小鼠心肌AC活性增高，心肌收缩力增强[4]。最近肖瑞平等研究发现，虽然β1-与β2-AR均能增强L-型Ca2+电流(ICa)、细胞内Ca2+瞬变(Cai)和细胞收缩强度，但二者介导的心肌舒张效应却不同；β2-AR介导的细胞收缩及Cai增加与cAMP的产生亦无预期中的相关性，提示β2-AR具有独立的功能。在此基础上，他们采用光亲和性标记技术首先证实β2-AR同时与Gs和Gi偶联，Gi通路对Gs通路信号向细胞内的扩散起屏蔽作用，从而使β2-AR的信号转导具有空间局限性，并由此出现不同于β1-AR的功能特征[5]。晚近研究发现，Gi激活后可通过RAF、RAS途径引起MAPK激活，继而引起细胞核内与生长有关的基因表达，由此推测β2-AR激动可能与心肌细胞生长和心肌肥厚有较密切的联系[6]。
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1.2 α1-AR
大多数哺乳动物心脏中均存在相当数量的α1-AR，在人类其密度约为β-AR的一半。三种亚型α1-AR，即α1A-、α1B-与α1D-AR，在心脏中均有表达。本研究室的研究确定大鼠心脏α1A-、α1B-与α1D-AR的分布比例约为25:45:30[7]。
心脏α1-AR激动后与Gq/11偶联，通过激活磷酯酶C(phospholipase C, PLC)使磷酸肌醇信号途径被激活，产生三磷酸肌醇(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol, DAG)。IP3和DAG具有胞内第二信使的功能，分别激动IP3-Ca2+和DAG-蛋白激酶C(PKC)信号途径，介导心肌正性变力效应，其中α1A与α1B亚型介导的效应相似，而α1D几乎不发挥作用[7]。有报道，过度表达α1B亚型的转基因小鼠DAG明显增多，信号转导功能增强[8]。在α1-与β-AR间还存在复杂的交互作用(cross talk)[9]。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)