肾上腺素受体与心力衰竭(2)
心脏α1-AR还介导心肌细胞蛋白质的合成，在心肌细胞生长中发挥作用，其中以α1A亚型效率最高，而α1D亚型几乎不参与[7]。
2 心衰时β-AR及其信号转导的改变
由于β-AR在介导心脏功能中占优势，故对心衰时心脏β-AR及其信号转导的改变研究最为深入。大量研究表明，心衰时心脏β-AR及其信号转导的改变主要表现在以下两个方面：
2.1 β-AR减敏
β-AR作为G蛋白偶联受体，其密度及与G蛋白相互作用的功能在转录、转录后及翻译后水平受到调节。在b-AR基因的5'端侧翼序列中含有转录调节区域，cAMP-反应元件(cAMP-response element,CRE)即为其中之一。CRE是一个8bp回文结构的顺式调节元件(TGACGTCA)，可被转录因子CRE结合蛋白(CRE-binding protein, CREB)识别，与其以二聚体的形式结合后被激活，调节转录。这一过程受PKA磷酸化作用的调控。这样，当β-AR与激动剂结合后，其信号转导的激活本身就可以通过cAMP-PKA-CREB途径提高受体的转录水平，此为转录水平的调节[10]。通过这一机制可使b-AR在被激动后的早期阶段出现短暂的mRNA水平升高。
, http://www.100md.com
然而当β-AR持续激动时往往发生其对激动剂的敏感性下降，称为减敏(desensitization)。减敏的机制之一是β-AR mRNA水平降低导致蛋白水平的表达减少，即受体密度下调(down-regulation),此为转录后调节。造成受体mRNA减少的原因尚不清楚，有人认为与一种CRE抑制物-CRE调节子(CRE modulator, CREM)的作用有关[11]，还有人认为与一种RNA结合蛋白有关，其中mRNA结合蛋白AUF1可在β-AR mRNA的3'端非翻译区与富含A+U的元件结合，使mRNA的稳定性降低，从而使蛋白水平的表达减少[12]。受体密度下调为一种缓慢减敏机制，需要若干小时才能完成。
β-AR发生减敏的另一机制是与Gs脱偶联(uncoupled)。研究发现，β1-与β2-AR第3细胞内环及羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位点，可作为蛋白激酶的底物，磷酸化后造成受体功能丧失，从而使其与Gs蛋白脱偶联，此为翻译后水平的调节。β-AR可被两类激酶识别。一类为β-AR激酶(β-AR
, 百拇医药
kinase, β-ARK)，属于G蛋白偶联受体激酶(GRK)家族，有β-ARK1与β-ARK2两个异构体，二者在哺乳动物心脏中均有表达，可引起对β-AR高度特异的同源性减敏。需要指出的是，只有与配体结合的受体才能成为b-ARK的底物，此时一种被称为β-arrestin的胞浆蛋白被启动，后者有β-arrestin1和β-arrestin2两个异构体，与受体结合后导致受体与Gs脱偶联。这属于一种快速减敏机制，t1/2仅为20秒。另一类可识别β-AR的激酶是PKA。与β-ARK相比，它对β-AR的磷酸化作用相对较慢(t1/2为3.5分钟)，但在激动剂浓度相当低时就可起作用，引起β-AR的异源性减敏[13]。
早在80年代初，Bristow 等就报道慢性心衰患者存在β-AR密度下调。此结果被以后的许多研究所证实，并发现β-AR下调仅与心衰的严重程度有关而与引起心衰的病因无关。有资料显示，正常心室肌β1-与β2-AR的比值约为77:23，而当发生心衰时二者的比值可降至60:38。引起这一改变的原因是心肌β1-AR的密度明显减少，其介导的正性变力效应亦明显降低，而心肌β2-AR的密度并无明显变化[14]。这一改变在扩张性心肌病或缺血性心肌病等心肌明显受损的慢性充血性心衰患者中尤为明显。1993年Ungerer和Bristow等分别采用定量RT-PCR和RNA酶保护法对β1-与β2-AR mRNA水平的表达进行了测定，均证实衰竭心肌β1-AR mRNA的稳态水平明显降低，而β2-AR在mRNA水平的表达无明显变化，提示由心脏β1-AR mRNA表达减少或降解增多导致的蛋白水平降低是导致β1-AR密度下调的主要原因。心衰时心脏β2-AR的密度虽无明显变化，但会出现功能性脱偶联，其机制被认为与β-ARK mRNA表达增高或活性增加有关，且主要以β-ARK1的改变为主。β-arrestin-1和β-arrestin-2的稳态水平以及PKA活性在人类正常与衰竭心脏相似[15]。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)
2 心衰时β-AR及其信号转导的改变
由于β-AR在介导心脏功能中占优势，故对心衰时心脏β-AR及其信号转导的改变研究最为深入。大量研究表明，心衰时心脏β-AR及其信号转导的改变主要表现在以下两个方面：
2.1 β-AR减敏
β-AR作为G蛋白偶联受体，其密度及与G蛋白相互作用的功能在转录、转录后及翻译后水平受到调节。在b-AR基因的5'端侧翼序列中含有转录调节区域，cAMP-反应元件(cAMP-response element,CRE)即为其中之一。CRE是一个8bp回文结构的顺式调节元件(TGACGTCA)，可被转录因子CRE结合蛋白(CRE-binding protein, CREB)识别，与其以二聚体的形式结合后被激活，调节转录。这一过程受PKA磷酸化作用的调控。这样，当β-AR与激动剂结合后，其信号转导的激活本身就可以通过cAMP-PKA-CREB途径提高受体的转录水平，此为转录水平的调节[10]。通过这一机制可使b-AR在被激动后的早期阶段出现短暂的mRNA水平升高。
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然而当β-AR持续激动时往往发生其对激动剂的敏感性下降，称为减敏(desensitization)。减敏的机制之一是β-AR mRNA水平降低导致蛋白水平的表达减少，即受体密度下调(down-regulation),此为转录后调节。造成受体mRNA减少的原因尚不清楚，有人认为与一种CRE抑制物-CRE调节子(CRE modulator, CREM)的作用有关[11]，还有人认为与一种RNA结合蛋白有关，其中mRNA结合蛋白AUF1可在β-AR mRNA的3'端非翻译区与富含A+U的元件结合，使mRNA的稳定性降低，从而使蛋白水平的表达减少[12]。受体密度下调为一种缓慢减敏机制，需要若干小时才能完成。
β-AR发生减敏的另一机制是与Gs脱偶联(uncoupled)。研究发现，β1-与β2-AR第3细胞内环及羧基端含有蛋白激酶的磷酸化位点，可作为蛋白激酶的底物，磷酸化后造成受体功能丧失，从而使其与Gs蛋白脱偶联，此为翻译后水平的调节。β-AR可被两类激酶识别。一类为β-AR激酶(β-AR
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kinase, β-ARK)，属于G蛋白偶联受体激酶(GRK)家族，有β-ARK1与β-ARK2两个异构体，二者在哺乳动物心脏中均有表达，可引起对β-AR高度特异的同源性减敏。需要指出的是，只有与配体结合的受体才能成为b-ARK的底物，此时一种被称为β-arrestin的胞浆蛋白被启动，后者有β-arrestin1和β-arrestin2两个异构体，与受体结合后导致受体与Gs脱偶联。这属于一种快速减敏机制，t1/2仅为20秒。另一类可识别β-AR的激酶是PKA。与β-ARK相比，它对β-AR的磷酸化作用相对较慢(t1/2为3.5分钟)，但在激动剂浓度相当低时就可起作用，引起β-AR的异源性减敏[13]。
早在80年代初，Bristow 等就报道慢性心衰患者存在β-AR密度下调。此结果被以后的许多研究所证实，并发现β-AR下调仅与心衰的严重程度有关而与引起心衰的病因无关。有资料显示，正常心室肌β1-与β2-AR的比值约为77:23，而当发生心衰时二者的比值可降至60:38。引起这一改变的原因是心肌β1-AR的密度明显减少，其介导的正性变力效应亦明显降低，而心肌β2-AR的密度并无明显变化[14]。这一改变在扩张性心肌病或缺血性心肌病等心肌明显受损的慢性充血性心衰患者中尤为明显。1993年Ungerer和Bristow等分别采用定量RT-PCR和RNA酶保护法对β1-与β2-AR mRNA水平的表达进行了测定，均证实衰竭心肌β1-AR mRNA的稳态水平明显降低，而β2-AR在mRNA水平的表达无明显变化，提示由心脏β1-AR mRNA表达减少或降解增多导致的蛋白水平降低是导致β1-AR密度下调的主要原因。心衰时心脏β2-AR的密度虽无明显变化，但会出现功能性脱偶联，其机制被认为与β-ARK mRNA表达增高或活性增加有关，且主要以β-ARK1的改变为主。β-arrestin-1和β-arrestin-2的稳态水平以及PKA活性在人类正常与衰竭心脏相似[15]。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)