肾上腺素受体与心力衰竭(4)
3 心衰时α1-AR及其信号转导的改变
有关心衰时α1-AR及其介导信号转导的改变，报道不一[22]。在心衰动物模型研究中，采用的模型不同，研究结果各异。据Li等于1993年报道，心动过速诱发的狗心衰模型虽然其心脏的α1-AR密度正常，但功能降低。在叙利亚仓鼠心肌病心衰模型研究中却发现，α1-AR激动介导的心肌正性变力效应增强，而α1-AR密度不变或上调。甚至同为自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)心衰模型，虽然大多数研究显示，心衰早期心脏的α1-AR密度上调，但至心衰终末期，由于SHR的来源不同，实验条件的差异，或采用的放射性配基不同，实验结果亦不同，一些研究显示α1-AR密度无变化，而另一些报道明显下调，同时伴IP3减少。人类心衰研究结果亦有差异，但可以看出一个趋势，即在心衰早、中期，心脏α1-AR密度及介导的效应在衰竭与正常心肌间无差异，甚至增强。
, http://www.100md.com
由于心衰时同时存在心脏b-AR密度及功能的改变，提示α1-与β-AR的比例可能较单一α1-或β-AR的改变更有意义。Morgen等于1995年的实验结果支持以上假说。他们在心肌梗塞心衰模型研究中发现，α1-AR拮抗剂对心衰患者的死亡率并无影响，这可能与β-AR信号途径反被激活有关。心衰时β-AR减敏，此时α1-AR信号转导可能作为一种储备机制发挥作用，以维持心肌收缩[20]。
因α1-AR激动剂对心肌的正性变力效应明显小于β-AR，且心脏α1-AR主要参与心肌细胞的增殖，故目前认为，α1-AR-Gq/11-PLC信号途径在介导心肌肥厚中的意义可能较调节心肌收缩力更为重要[21]。1997年德国学者Schnabel等对TG(mREN2)27肾素转基因大鼠的研究结果支持以上观点[23]。他们发现，12~14周龄、已出现明显心肌肥厚的TG(mREN2)27大鼠心脏α1-AR密度较对照组升高了80%，而α1-AR激动剂苯肾上腺素对心肌的正性变力效应却明显降低。进一步采用RT-PCR和Western blot对其左心室Gaq/11 mRNA和蛋白水平进行了测定，发现与对照无差异，有意义的是，PLC活性降低了32%，提示TG(mREN2)27大鼠α1-AR的信号转导减敏发生在G蛋白环节之后。
, 百拇医药
综上所述，心衰时心脏AR及其信号转导存在明显改变，主要表现为心脏β1-AR密度下调或功能性脱偶联，β-ARK活性升高，Gi上调，AC活性降低及cAMP减少,同时有cAMP依赖的基因表达改变；心衰时心脏α1-AR在介导心肌收缩效应中可能不起主要作用，但在心肌肥厚发生的病理生理机制中可能起重要作用。
4 AR与心衰治疗学
4.1
β-AR拮抗剂的使用
如前所述，在心衰早期，心脏交感神经的激活通过AR介导发挥代偿作用，以增强心肌收缩力。这也为急性心衰时拟交感活性药物的使用提供了依据。然而交感张力持续增高却会引起AR及其信号转导的减敏，使心功能进一步恶化。临床上亦发现，长期使用β-AR激动剂或III型磷酸二酯酶抑制剂反而会加剧心功能的恶化。β-AR拮抗剂用于慢性心衰的治疗已有20余年的历史。该类药物治疗心衰的理论基础为心衰进程中交感神经等神经体液因素的激活。由于其直接作用是阻断β-AR激动所介导的心肌正性变力效应，因而在开始使用该药时，往往不能减轻心衰症状，这也是许多临床医生放弃继续使用该药的最主要原因。随着随机、双盲、安慰剂对照的大规模多中心临床试验的陆续开展，发现长期正确使用b-AR拮抗剂不仅不会使心肌收缩力降低，反而可明显增加心衰患者的左室射血分数，提高运动耐量，改善患者的生活质量。其原因之一就是该药阻断了β-AR持续激动时导致的信号转导通路的减敏。荟萃分析的结果亦显示，在心衰常规治疗基础上加用β-AR拮抗剂可使心衰的死亡率降低30%，并减少患者的住院率[24,25]。1999年ACTION-HF会议确定了β-AR拮抗剂治疗心衰的原则，即由左室收缩功能障碍引起的稳定的II或III级(NYHA心衰分级)心衰患者应该接受β-AR拮抗剂治疗，除非患者对这类药物不能耐受或存在禁忌；β-AR拮抗剂不应在其它药物治疗无效的情况下才考虑使用，而应及早使用，以减少死亡率。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)
有关心衰时α1-AR及其介导信号转导的改变，报道不一[22]。在心衰动物模型研究中，采用的模型不同，研究结果各异。据Li等于1993年报道，心动过速诱发的狗心衰模型虽然其心脏的α1-AR密度正常，但功能降低。在叙利亚仓鼠心肌病心衰模型研究中却发现，α1-AR激动介导的心肌正性变力效应增强，而α1-AR密度不变或上调。甚至同为自发性高血压大鼠(spontaneously hypertensive rat, SHR)心衰模型，虽然大多数研究显示，心衰早期心脏的α1-AR密度上调，但至心衰终末期，由于SHR的来源不同，实验条件的差异，或采用的放射性配基不同，实验结果亦不同，一些研究显示α1-AR密度无变化，而另一些报道明显下调，同时伴IP3减少。人类心衰研究结果亦有差异，但可以看出一个趋势，即在心衰早、中期，心脏α1-AR密度及介导的效应在衰竭与正常心肌间无差异，甚至增强。
, http://www.100md.com
由于心衰时同时存在心脏b-AR密度及功能的改变，提示α1-与β-AR的比例可能较单一α1-或β-AR的改变更有意义。Morgen等于1995年的实验结果支持以上假说。他们在心肌梗塞心衰模型研究中发现，α1-AR拮抗剂对心衰患者的死亡率并无影响，这可能与β-AR信号途径反被激活有关。心衰时β-AR减敏，此时α1-AR信号转导可能作为一种储备机制发挥作用，以维持心肌收缩[20]。
因α1-AR激动剂对心肌的正性变力效应明显小于β-AR，且心脏α1-AR主要参与心肌细胞的增殖，故目前认为，α1-AR-Gq/11-PLC信号途径在介导心肌肥厚中的意义可能较调节心肌收缩力更为重要[21]。1997年德国学者Schnabel等对TG(mREN2)27肾素转基因大鼠的研究结果支持以上观点[23]。他们发现，12~14周龄、已出现明显心肌肥厚的TG(mREN2)27大鼠心脏α1-AR密度较对照组升高了80%，而α1-AR激动剂苯肾上腺素对心肌的正性变力效应却明显降低。进一步采用RT-PCR和Western blot对其左心室Gaq/11 mRNA和蛋白水平进行了测定，发现与对照无差异，有意义的是，PLC活性降低了32%，提示TG(mREN2)27大鼠α1-AR的信号转导减敏发生在G蛋白环节之后。
, 百拇医药
综上所述，心衰时心脏AR及其信号转导存在明显改变，主要表现为心脏β1-AR密度下调或功能性脱偶联，β-ARK活性升高，Gi上调，AC活性降低及cAMP减少,同时有cAMP依赖的基因表达改变；心衰时心脏α1-AR在介导心肌收缩效应中可能不起主要作用，但在心肌肥厚发生的病理生理机制中可能起重要作用。
4 AR与心衰治疗学
4.1
β-AR拮抗剂的使用
如前所述，在心衰早期，心脏交感神经的激活通过AR介导发挥代偿作用，以增强心肌收缩力。这也为急性心衰时拟交感活性药物的使用提供了依据。然而交感张力持续增高却会引起AR及其信号转导的减敏，使心功能进一步恶化。临床上亦发现，长期使用β-AR激动剂或III型磷酸二酯酶抑制剂反而会加剧心功能的恶化。β-AR拮抗剂用于慢性心衰的治疗已有20余年的历史。该类药物治疗心衰的理论基础为心衰进程中交感神经等神经体液因素的激活。由于其直接作用是阻断β-AR激动所介导的心肌正性变力效应，因而在开始使用该药时，往往不能减轻心衰症状，这也是许多临床医生放弃继续使用该药的最主要原因。随着随机、双盲、安慰剂对照的大规模多中心临床试验的陆续开展，发现长期正确使用b-AR拮抗剂不仅不会使心肌收缩力降低，反而可明显增加心衰患者的左室射血分数，提高运动耐量，改善患者的生活质量。其原因之一就是该药阻断了β-AR持续激动时导致的信号转导通路的减敏。荟萃分析的结果亦显示，在心衰常规治疗基础上加用β-AR拮抗剂可使心衰的死亡率降低30%，并减少患者的住院率[24,25]。1999年ACTION-HF会议确定了β-AR拮抗剂治疗心衰的原则，即由左室收缩功能障碍引起的稳定的II或III级(NYHA心衰分级)心衰患者应该接受β-AR拮抗剂治疗，除非患者对这类药物不能耐受或存在禁忌；β-AR拮抗剂不应在其它药物治疗无效的情况下才考虑使用，而应及早使用，以减少死亡率。, 百拇医药(韩启德 侯嵘)