肾上腺素受体与心力衰竭(5)
目前认为第三代β-AR拮抗剂对心衰治疗效果更为肯定。卡维地洛(carvedilol)即为其代表。该药除非选择性阻断β1-与β2-AR外，同时也阻断α1-AR。近期有大量文献报道，在心衰常规治疗的基础上加用卡维地洛可显著提高心衰患者的生存率，延缓病程进展，改善左室功能，提高生活质量。卡维地洛治疗心衰的机制除与其他β-拮抗剂一样具有抑制肾素-血管紧张素系统、减轻儿茶酚胺对心肌细胞的毒性和减轻心肌细胞凋亡的作用外，还与其强大的抗氧化作用有关。确切机制尚待进一步研究[26]。
4.2 抑制β-ARK活性
慢性心衰时β-AR及其信号转导减敏，导致心肌收缩力下降和运动耐量降低，提示从恢复AR及其信号转导正常功能的角度出发采取相应的治疗策略，可能是治疗心衰的有效途径。心衰时β-AR减敏的机制之一是β-ARK活性升高[27]。转基因动物模型研究为β-ARK活性升高与β-AR减敏之间的因果关系提供了有力证据[28,29]，因在过度表达GRK家族不同成员的转基因小鼠受累心脏中，β-ARK1上调可通过β-AR减敏使心衰进一步恶化。更为重要的是近年来发现了一种β-ARK1抑制物β-ARKct。它与β-ARK1末端195个氨基酸残基组成完全相同，其中包含Gbg的结合位点，因而可与内源性β-ARK1竞争性结合Gbg。研究表明，过度表达β-ARKct可使心肌收缩力明显增强[29]。这一结果一方面进一步证实了β-ARK1对心功能的影响，另一方面为心衰治疗提供了一个新的思路，即采用基因治疗的方法通过抑制β-ARK1而阻止心衰的恶化甚至逆转心衰。若能开发出对β-ARK1具有药理性抑制作用的药物，亦不失为一种既简便有效，又能尽快应用于临床的治疗心衰的好方法，因基因治疗毕竟还有一段不短的路要走。值得注意的是，通过抑制β-ARK活性治疗心衰这一思路与β-AR拮抗剂的作用机制正好相反，但前者只是在动物实验中得出的结果，尚需进一步研究证实。
, 百拇医药
参 考 文 献
1Mann DL. Prog Cardiovasc Dis, 1998, 41(1 suppl 1): 1
2韩启德. 肾上腺素受体. 见: 陈修等主编. 心血管药理学. 第一版. 北京: 人民卫生出版社, 1997:63
3Kaumann AJ, and Molenaar P. Br J Pharmacol. 1996, 118: 2085
4Milano CA, Allen LF, Rockman HA, et al. Science, 1994, 264 (22): 582
5Xiao RP, Avdonin P, Zhou YY, et al. Cir Res. 1999, 84: 43
, 百拇医药
6Daaka Y, Luttrell LM, and Lefkowitz RJ. Nature, 1997, 390 (6): 88
7韩启德. 北京医科大学学报, 1999,31(2):97
8Akhter SA, Milano CA, Shotwell KF, et al. J Biol Chem, 1997, 272 (34): 21253
9张幼怡, 韩启德. 基础医学与临床,1997, 17(4):1
10Janknecht R, and Hunter T. Nature, 1996, 383: 22
11Foulkes SN, Borelli E, and Sassone-Corsi P. Cell, 1991, 64: 739
, 百拇医药
12Pende A, Mitchusson KD, DeMaria CT, et al. J Biol Chem, 1996, 271: 8493
13Castellano M and Bohm M. Hypertension, 1997, 29: 715
14Joseph J and Gilbert EM. Prog Cardiovasc Dis, 1998, 41 (1 suppl 1): 9
15Bohm M, Reiger B, Schwinger RHG, et al. Cardiovasc Res. 1994, 28: 1713
16Bohm M. Mol Cell Biochem, 1995, 147: 147, 百拇医药(韩启德 侯嵘)
4.2 抑制β-ARK活性
慢性心衰时β-AR及其信号转导减敏，导致心肌收缩力下降和运动耐量降低，提示从恢复AR及其信号转导正常功能的角度出发采取相应的治疗策略，可能是治疗心衰的有效途径。心衰时β-AR减敏的机制之一是β-ARK活性升高[27]。转基因动物模型研究为β-ARK活性升高与β-AR减敏之间的因果关系提供了有力证据[28,29]，因在过度表达GRK家族不同成员的转基因小鼠受累心脏中，β-ARK1上调可通过β-AR减敏使心衰进一步恶化。更为重要的是近年来发现了一种β-ARK1抑制物β-ARKct。它与β-ARK1末端195个氨基酸残基组成完全相同，其中包含Gbg的结合位点，因而可与内源性β-ARK1竞争性结合Gbg。研究表明，过度表达β-ARKct可使心肌收缩力明显增强[29]。这一结果一方面进一步证实了β-ARK1对心功能的影响，另一方面为心衰治疗提供了一个新的思路，即采用基因治疗的方法通过抑制β-ARK1而阻止心衰的恶化甚至逆转心衰。若能开发出对β-ARK1具有药理性抑制作用的药物，亦不失为一种既简便有效，又能尽快应用于临床的治疗心衰的好方法，因基因治疗毕竟还有一段不短的路要走。值得注意的是，通过抑制β-ARK活性治疗心衰这一思路与β-AR拮抗剂的作用机制正好相反，但前者只是在动物实验中得出的结果，尚需进一步研究证实。
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参 考 文 献
1Mann DL. Prog Cardiovasc Dis, 1998, 41(1 suppl 1): 1
2韩启德. 肾上腺素受体. 见: 陈修等主编. 心血管药理学. 第一版. 北京: 人民卫生出版社, 1997:63
3Kaumann AJ, and Molenaar P. Br J Pharmacol. 1996, 118: 2085
4Milano CA, Allen LF, Rockman HA, et al. Science, 1994, 264 (22): 582
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9张幼怡, 韩启德. 基础医学与临床,1997, 17(4):1
10Janknecht R, and Hunter T. Nature, 1996, 383: 22
11Foulkes SN, Borelli E, and Sassone-Corsi P. Cell, 1991, 64: 739
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12Pende A, Mitchusson KD, DeMaria CT, et al. J Biol Chem, 1996, 271: 8493
13Castellano M and Bohm M. Hypertension, 1997, 29: 715
14Joseph J and Gilbert EM. Prog Cardiovasc Dis, 1998, 41 (1 suppl 1): 9
15Bohm M, Reiger B, Schwinger RHG, et al. Cardiovasc Res. 1994, 28: 1713
16Bohm M. Mol Cell Biochem, 1995, 147: 147, 百拇医药(韩启德 侯嵘)