急性心肌梗塞再灌注治疗(3)
rPA是t-PA的缺失突变体，野生t-PA分子中的指形区(finger)、表皮生长因子(EGF)和圈形区(Kringle) 1 区域被去除。这些突变导致半衰期延长至18分钟(大约为r-PA的4倍)，从而使rPA可用静脉注射法给药。RAPID-1 和RAPID-2结果表明rPA双静脉冲击量给药(即10MU静脉注射，30分钟后再给予10MU静脉注射)其冠脉造影通畅率高于rt-PA加速给药， 但据GUSTO-Ⅲ15059例患者的观察，30天病死率在rPA组为7.47%，rt-PA组为7.24%；脑卒中发生率分别为1.64%和1.79%，均无显著差别。该研究表明rPA与rt-PA比较并不能提供改善生存率方面的受益，脑卒中发生率亦相同，只是静脉冲击量给药较为方便(12)。
(2)TNK-组织型纤溶酶原激活剂(TNK-t-PA)
TNK-t-PA是t-PA的突变体，通过生物工程技术特别保存野生t-PA的全部纤溶活性，但减慢药物清除，TNK-t-PA从血浆清除较rt-PA慢4倍，因此，可允许单剂静脉冲击量给药，方便病人，延长作用时间；TNK-t-PA的纤维蛋白特异性较野生t-PA强14倍，使之靶向性作用于梗塞相关的血栓而减少系统性纤溶酶原激活(4)。另外，TNK-t-PA对纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的去活性的抵抗力较t-PA强80倍。其内在的致血栓作用小于其它纤溶酶原激活剂(4)。这些特性都对其溶栓治疗作用有益。该药的主要有效性证据来自TIMI 10临床试验。TIMI 10 A试验采用单剂静脉冲击量给药，是一剂量滴定血管造影研究，结果表明TNK-t-PA单剂静注30-50mg，90分钟TIMI 3级达57-64%。TIMI10 B随机对比TNK-t-PA30或50mg单剂静注给药和rt-PA加速给药的疗效，试验开始后不久50mg的剂量由于颅内出血的危险性增加而改为40mg。结果表明，TNK-t-PA 40mg使57%的患者达到TIMI 3级灌注，与rt-PA相似，严重出血发生率两组也相似(13)。较大规模的Ⅲ期临床试验正在进行中。
, http://www.100md.com
(3)重组葡萄球菌激酶(r-Sak)
r-Sak是源于金黄色葡萄球菌的纤溶酶原激活剂，由含有136个氨基酸的 单链多肽组成，现由基因重组技术制造，像SK一样，它不能直接将纤溶酶原转化为纤溶酶，而是与纤溶酶原形成1：1化学计量的复合物。Sak-纤溶酶原复合物是无活性的，只有被纤溶酶原激活物转化为有活性的Sak-纤溶酶复合物以后方能发挥作用。该药最具吸引力的特性之一是高度的纤维蛋白选择性，在无纤维蛋白存在的情况下，Sak被α2抗纤溶酶迅速中和，而在有纤维蛋白存在时Sak在血栓表面高度抵抗α2抗纤溶酶的中和作用，从而使纤维蛋白降解发生在血栓局部，而限制系统性纤溶酶原激活(4)。在STAR(Recombinant Staphylokinase trial)临床试验，给予r-Sak10mg或20mg于30分钟内静脉输注(1/10剂量在2分钟内静注，其余剂量在30分钟内静脉输注)，与加速给药的rt-PA的疗效进行对比，给药后90分钟达到TIMI 3级血流者r-Sak10mg组为50%，20mg组为74%，rt-PA组58%；90分钟残余纤维蛋白水平为治疗前的115±47%，而rt-PA组为68±42%(p<0.005)，显示r-Sak冠状动脉再通作用至少与rt-PA同样有效，且较rt-PA具有更明显的纤维蛋白特异性(14)。又有研究应用静脉冲击量给药方法，15mg在5分钟内注入，30分钟后再重复静注15mg，90分钟TIMI 3级者达到68%，而rt-PA组为57%(15)。
像SK一样，r-Sak作为异性蛋白，用药后会激发免疫反应(14.15)，大多数患者在用药二周内产生抗体，持续至少7个月。但这些抗体是否会产生变态反应尚不清楚(4)。目前r-Sak临床应用研究尚未见过敏反应的报道。
我国有几个厂家研制了r-Sak，目前已完成I期临床试验，正在进行Ⅱ期临床试验，据预试验的初步结果，有较高再通率。, 百拇医药(高润霖)
(2)TNK-组织型纤溶酶原激活剂(TNK-t-PA)
TNK-t-PA是t-PA的突变体，通过生物工程技术特别保存野生t-PA的全部纤溶活性，但减慢药物清除，TNK-t-PA从血浆清除较rt-PA慢4倍，因此，可允许单剂静脉冲击量给药，方便病人，延长作用时间；TNK-t-PA的纤维蛋白特异性较野生t-PA强14倍，使之靶向性作用于梗塞相关的血栓而减少系统性纤溶酶原激活(4)。另外，TNK-t-PA对纤溶酶原激活物抑制物(PAI-1)的去活性的抵抗力较t-PA强80倍。其内在的致血栓作用小于其它纤溶酶原激活剂(4)。这些特性都对其溶栓治疗作用有益。该药的主要有效性证据来自TIMI 10临床试验。TIMI 10 A试验采用单剂静脉冲击量给药，是一剂量滴定血管造影研究，结果表明TNK-t-PA单剂静注30-50mg，90分钟TIMI 3级达57-64%。TIMI10 B随机对比TNK-t-PA30或50mg单剂静注给药和rt-PA加速给药的疗效，试验开始后不久50mg的剂量由于颅内出血的危险性增加而改为40mg。结果表明，TNK-t-PA 40mg使57%的患者达到TIMI 3级灌注，与rt-PA相似，严重出血发生率两组也相似(13)。较大规模的Ⅲ期临床试验正在进行中。
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(3)重组葡萄球菌激酶(r-Sak)
r-Sak是源于金黄色葡萄球菌的纤溶酶原激活剂，由含有136个氨基酸的 单链多肽组成，现由基因重组技术制造，像SK一样，它不能直接将纤溶酶原转化为纤溶酶，而是与纤溶酶原形成1：1化学计量的复合物。Sak-纤溶酶原复合物是无活性的，只有被纤溶酶原激活物转化为有活性的Sak-纤溶酶复合物以后方能发挥作用。该药最具吸引力的特性之一是高度的纤维蛋白选择性，在无纤维蛋白存在的情况下，Sak被α2抗纤溶酶迅速中和，而在有纤维蛋白存在时Sak在血栓表面高度抵抗α2抗纤溶酶的中和作用，从而使纤维蛋白降解发生在血栓局部，而限制系统性纤溶酶原激活(4)。在STAR(Recombinant Staphylokinase trial)临床试验，给予r-Sak10mg或20mg于30分钟内静脉输注(1/10剂量在2分钟内静注，其余剂量在30分钟内静脉输注)，与加速给药的rt-PA的疗效进行对比，给药后90分钟达到TIMI 3级血流者r-Sak10mg组为50%，20mg组为74%，rt-PA组58%；90分钟残余纤维蛋白水平为治疗前的115±47%，而rt-PA组为68±42%(p<0.005)，显示r-Sak冠状动脉再通作用至少与rt-PA同样有效，且较rt-PA具有更明显的纤维蛋白特异性(14)。又有研究应用静脉冲击量给药方法，15mg在5分钟内注入，30分钟后再重复静注15mg，90分钟TIMI 3级者达到68%，而rt-PA组为57%(15)。
像SK一样，r-Sak作为异性蛋白，用药后会激发免疫反应(14.15)，大多数患者在用药二周内产生抗体，持续至少7个月。但这些抗体是否会产生变态反应尚不清楚(4)。目前r-Sak临床应用研究尚未见过敏反应的报道。
我国有几个厂家研制了r-Sak，目前已完成I期临床试验，正在进行Ⅱ期临床试验，据预试验的初步结果，有较高再通率。, 百拇医药(高润霖)