β2—微球蛋白与透析相关性淀粉样变性(1)
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β2微球蛋白(β2m)是有100个氨基酸残基组成的单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Daltonsm，直径16A。其三结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定区具有同源性，在稳定重链的结构以及MHC—I类分子在细胞表面的表达中发挥作用[1、2]。β2M由表达MHC—I类抗原的细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中[3]。健康人β2m的合成量约为每日150-200mg[4]，可由单克隆或多克隆产生。许多引起淋巴细胞分裂增殖的因素如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖以及各种慢性炎性疾病及病毒感染都可使β2m产生增加[5]。β2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中β2m的增加才可反映近端小管功能[6][7]。
一、蛋白不可逆性羰基化与尿毒症
, 百拇医药
透析相关性淀粉样变性(Dialysis related amyloidosis，DRA)首先在患腕管综合征的透析病人中发现，以后证明在关节、骨骼及内脏器官中都可发生，是长期透析病人的一种全身性并发症。这种淀粉样变的基本成分是β2—MG，由其形成直径约10nm的紧密成束的曲线状纤维沉积——β2 m淀粉样变性(β2 m— arnyloidosis ，Aβ2m)。β2m须经羟基化修饰形成酸性β2m才能联接成纤维而沉积[8]。研究证明，酸性β2m是其分子本身通过非酶化的Mailard 反应逐步发生糖基化和氧化反应后等电点降低的结果。这种酸性β2m的组成成分10%为Amadori 产物，1%为终末糖基化产物(Advanced glycation end produets，AGE)。蛋白质AGE修饰首先是由碳水化合物来源的羰基与蛋白质的氨基连接形成schiff碱，分子发生可逆性重组形成Amadori 产物，然后再转化成不可逆性AGE。这种非酶化过程被称为Maillard 反应。由AGE修饰后形成的这种酸性β2m具有很强的相互交联作用和趋化能力[9]。
, 百拇医药
AGE是具有特殊抗原决定族的同分异构体。持续高血糖可明显增加AGE的形成，糖尿病患者血清及组织中AGE水平上升，且与糖尿病并发症的严重程度有关。已经发现AGE在尿毒症病人体内也有积聚，其血清水平可比糖尿病病人高10倍以上。不论是否有糖尿病存在，尿毒症病人血清及淀粉样沉积物中AGE的结构成分戊糖苷(Pentosidine)、羟甲基赖氨酸(N-Carboxymeithyllysine， CML)及Imidazolone 都有显著增加[10]。血液中的戊糖苷及CML主要与白蛋白结合，不能从尿中排出；非糖尿病尿毒症病人AGE的积聚与高血糖无关，而很可能是尿毒症患者血清中存在着mailard 反应的前体物质及其催化物。研究证明，AGE的产生与氧化过程具有密切关系，而慢性尿毒症时机体处于氧化反应增强的状态，如脂质过氧化增强、氧化型与还原型血清白蛋白的比率上升、血清谷胱甘肽依赖酶(Glutathione-dependent Enzymes)的活性下降、终末氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products )水平增高等。尿毒症患者血液中AGE的增加是脂质和碳水化合物自身氧化所产生的羰基化合物与蛋白质氨基发生mailard 反应的结果。AGE的结构性成分中，CML由葡萄糖来源的Amadori 复合物氧化分解产生，CML的前体物质乙二醛、氧化型维生素C由葡萄糖、维生素C及多不饱和脂肪酸通过自身氧化产生[11]。因此，AGE是糖基化反应与氧化反应的共同产物，即羰基化产物。
, http://www.100md.com
二、AGE与β2 m淀粉样变性(Aβ2 m)
AGE修饰的β2 m具有很强的交联和趋化力，可以相互吸引结合形成淀粉样纤维而沉积。某些细胞外基质成分如多聚葡萄糖胺(glycosaminoglycans)也与淀粉样物质沉积有密切关系。透析病人中发生AGE修饰的胶原含量明显增加，而这种胶原对β2 m具有很强的结合力[12]。由于这些生化成分在关节部位含量较多，可能是β2 m首先在关节沉积的原因。
AGE修饰的β2 m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力；而AGE修饰的β2 m又能激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成[13]。因此，Aβ2 m是AGE修饰的β2 m在组织沉积以及单核/巨噬细胞、滑膜细胞、破骨细胞/成骨细胞对这种长寿命物质(β2 m)高反应性的结果。, 百拇医药(王世相)
β2微球蛋白(β2m)是有100个氨基酸残基组成的单链多肽，在25位和80位有两个半胱氨酸残基形成二硫键以维持球状结构，分子量为11，815Daltonsm，直径16A。其三结构及氨基酸序列与免疫球蛋白的稳定区具有同源性，在稳定重链的结构以及MHC—I类分子在细胞表面的表达中发挥作用[1、2]。β2M由表达MHC—I类抗原的细胞产生，除血液外，也存在于滑液、脑脊液、羊水、精液、房水、初乳及唾液中[3]。健康人β2m的合成量约为每日150-200mg[4]，可由单克隆或多克隆产生。许多引起淋巴细胞分裂增殖的因素如恶性肿瘤、B淋巴细胞异常增殖以及各种慢性炎性疾病及病毒感染都可使β2m产生增加[5]。β2m的产生及其血清水平受多种因素影响，在肾小管重吸收时与其他蛋白共用重吸收通道，转运受比例限制，只有在肾小球滤过正常、尿蛋白微量时，尿中β2m的增加才可反映近端小管功能[6][7]。
一、蛋白不可逆性羰基化与尿毒症
, 百拇医药
透析相关性淀粉样变性(Dialysis related amyloidosis，DRA)首先在患腕管综合征的透析病人中发现，以后证明在关节、骨骼及内脏器官中都可发生，是长期透析病人的一种全身性并发症。这种淀粉样变的基本成分是β2—MG，由其形成直径约10nm的紧密成束的曲线状纤维沉积——β2 m淀粉样变性(β2 m— arnyloidosis ，Aβ2m)。β2m须经羟基化修饰形成酸性β2m才能联接成纤维而沉积[8]。研究证明，酸性β2m是其分子本身通过非酶化的Mailard 反应逐步发生糖基化和氧化反应后等电点降低的结果。这种酸性β2m的组成成分10%为Amadori 产物，1%为终末糖基化产物(Advanced glycation end produets，AGE)。蛋白质AGE修饰首先是由碳水化合物来源的羰基与蛋白质的氨基连接形成schiff碱，分子发生可逆性重组形成Amadori 产物，然后再转化成不可逆性AGE。这种非酶化过程被称为Maillard 反应。由AGE修饰后形成的这种酸性β2m具有很强的相互交联作用和趋化能力[9]。
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AGE是具有特殊抗原决定族的同分异构体。持续高血糖可明显增加AGE的形成，糖尿病患者血清及组织中AGE水平上升，且与糖尿病并发症的严重程度有关。已经发现AGE在尿毒症病人体内也有积聚，其血清水平可比糖尿病病人高10倍以上。不论是否有糖尿病存在，尿毒症病人血清及淀粉样沉积物中AGE的结构成分戊糖苷(Pentosidine)、羟甲基赖氨酸(N-Carboxymeithyllysine， CML)及Imidazolone 都有显著增加[10]。血液中的戊糖苷及CML主要与白蛋白结合，不能从尿中排出；非糖尿病尿毒症病人AGE的积聚与高血糖无关，而很可能是尿毒症患者血清中存在着mailard 反应的前体物质及其催化物。研究证明，AGE的产生与氧化过程具有密切关系，而慢性尿毒症时机体处于氧化反应增强的状态，如脂质过氧化增强、氧化型与还原型血清白蛋白的比率上升、血清谷胱甘肽依赖酶(Glutathione-dependent Enzymes)的活性下降、终末氧化蛋白产物(advanced oxidation protein products )水平增高等。尿毒症患者血液中AGE的增加是脂质和碳水化合物自身氧化所产生的羰基化合物与蛋白质氨基发生mailard 反应的结果。AGE的结构性成分中，CML由葡萄糖来源的Amadori 复合物氧化分解产生，CML的前体物质乙二醛、氧化型维生素C由葡萄糖、维生素C及多不饱和脂肪酸通过自身氧化产生[11]。因此，AGE是糖基化反应与氧化反应的共同产物，即羰基化产物。
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二、AGE与β2 m淀粉样变性(Aβ2 m)
AGE修饰的β2 m具有很强的交联和趋化力，可以相互吸引结合形成淀粉样纤维而沉积。某些细胞外基质成分如多聚葡萄糖胺(glycosaminoglycans)也与淀粉样物质沉积有密切关系。透析病人中发生AGE修饰的胶原含量明显增加，而这种胶原对β2 m具有很强的结合力[12]。由于这些生化成分在关节部位含量较多，可能是β2 m首先在关节沉积的原因。
AGE修饰的β2 m在局部沉积，其抗原决定族可被巨嗜细胞表面的特异性受体所识别，并对单核细胞具有趋化能力，能够刺激巨噬细胞释放炎症因子，这些细胞因子可增强滑膜细胞合成胶原的能力；而AGE修饰的β2 m又能激活破骨细胞或使其微环境发生改变，刺激破骨细胞介导的骨质吸收和纯钙流失，由此导致骨质的逐渐丧失和骨囊肿的形成[13]。因此，Aβ2 m是AGE修饰的β2 m在组织沉积以及单核/巨噬细胞、滑膜细胞、破骨细胞/成骨细胞对这种长寿命物质(β2 m)高反应性的结果。, 百拇医药(王世相)