生长因子与肾脏疾病(1)
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目前已经清楚,在肾功能受损或肾脏部分切除后，有一系列调节因子能够诱导肾脏的代偿性增生与肥大，这些调节因子统称为生长因子。研究证实，肾脏能产生表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板原性生长因子(PDGF)等多种类型的生长因子，这些因子在急性肾小管坏死后小管的修复以及肾脏损伤后残余肾小球的代偿增生中发挥着重要作用。用生长因子治疗急性肾小管坏死，以及对慢性肾病持续性肾损害时生长因子的作用进行干预，阻滞肾功能进一步恶化，是目前肾脏病领域研究的重要内容之一。将生长因子用于基因治疗也是研究的一个重要课题。本文就肾脏疾病与生长因子研究的有关进展进行简要综述。
一、肾脏与生长因子
1896年，意大利生理学家Sacerdetti首先证实单侧或双侧肾切除的狗血能够诱导正常狗的肾脏增生。他发现用单侧或双侧肾切除后的狗血灌注后正常狗的肾细胞出现有丝分裂，小管亨利氏袢细胞增殖活跃[1]。他的试验清楚地表明，切肾后的血液中产生了能够诱导肾细胞增殖及肾脏肥大的物质。以后人们发现，肾脏代偿性增生的程度还与动物的种系、年龄及环境条件有关，而与年龄的关系最为密切，年轻者增生更为明显。以后，Astarabadi等发现垂体腺对肾脏的代偿增生程度有明显影响，切除垂体后大鼠肾的重量仅增生了15%，未切除者则增加了83%[2]。证明内分泌因素参与肾脏的代偿性增生。1964年，Davison在切肾后的大鼠血清中发现了两种与肾脏代偿肥大相关的蛋白质，将其加入到肾组织培养基中，能够刺激细胞的有丝分裂[3]。
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二、肾脏损害与生长因子
肾脏生长因子是由细胞合成和释放的可溶性介质，释放后对其自身细胞和邻近细胞的功能产生影响。作为细胞间信使，它们与靶细胞表面的特异性受体结合后，触发激连反应而影响细胞功能，从而对其自身以及其他细胞因子的合成与分泌发挥调节作用。在肾脏发育的许多生理性增生过程以及病理条件下肾脏的增生与组织修复中生长因子都起着重要作用。
当有效肾单位减少，肾小球滤过率低于正常时，生长因子在肾脏局部的合成与表达增加，使残余的有功能肾单位发生代偿性增生肥大，出现高滤过、高代谢，进而发生纤维化硬化。这些有功能肾单位的不断丧失导致了残余肾功能的持续恶化[4]。肾小球、小管的进行性损伤使肾组织细胞产生和释放生长因子增加，血小板原性生长因子主要作用于肾固有细胞，转化生长因子(TGF)与纤维母细胞生长因子作用于成纤维细胞和平滑肌细胞，导致了这些细胞的分裂增殖及细胞外基质的分泌增加，最终发生了肾小球硬化及肾小管间质的纤维化[5]。因此，设法减少肾实质受损后生长因子的过量产生，对于延缓或阻滞肾功能的持续恶化具有重要的临床意义。
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三、干预肾脏生长因子产生的途径
生长因子的寿命短暂，其产生与发挥作用的过程可分为三个步骤：与细胞表面特异性受体的相互作用；细胞内信号的传递；生长因子的合成和分泌。因此，治疗策略应对这三个步骤的生物学反应加以干预。1.许多天然和合成分子能完全阻断生长因子与其特异性细胞表面受体结合。Trapidil是一种抗血小板药物，能与PDGF受体发生竞争性结合，从而抑制PDGF的促分裂作用[6]。在抗Thy-1实验性肾小球肾炎，应用Trapidil 能使症状与病理变化得到显著改善[7]。在大鼠系膜增殖性肾炎，抗TGF-β抗体能够减少受损小球细胞外基质的产生与沉积，也使病程得到改善[8]。Decorin是生长因子的一种天然抑制剂，能够对抗TGF-β的作用，产生同样的效果[9]。2.在病理条件下，可通过阻断细胞内信号传递而抑制生长因子过渡产生的作用。P21ras是一种细胞内的小分子蛋白，在多数生长因子的信号传递中起着关键性作用。羟-甲基谷氨酰CoA还原酶抑制剂对P21 ras具有抑制作用，从而抑制了系膜细胞核转录因子(NF-kB)的活性反应及PDGF诱导的系膜细胞增生 [10,11]。Calcineurin 是T细胞活化中的关键性因素，对T细胞特异性转化因子NF-AT起调节作用，CsA和FK506即是通过与Calcineurin 结合而发挥作用的[12]。PKC-β的特异性抑制剂也能够明显减低肾小球滤过率及糖尿病大鼠的微量白蛋白尿[13]。3.用抗性寡核苷酸(Antisense oligonucletides)与编码生长因子的mRNA靶序列发生杂交，可以阻断生长因子的特异性表达，从而抑制生长因子的合成。同时这种杂交后的mRNA稳定性差，易于分解，也使相应的生长因子合成减少。Akagi等将这种方法用于抗-Thy-1肾炎大鼠时肾脏TGF-β的表达减少，细胞外基质的合成与沉积也相应减少[14]。4.用“修饰”或减毒的逆转录病毒、腺病毒或DNA-脂质体复合物等作为载体，将已知基因物质导入细胞，由该细胞表达所需蛋白质分子，是基因治疗的基本方法。如果将靶细胞从体内分离出来，在体外导入目标基因，然后将这种修饰细胞重新引入体内，在局部产生蛋白因子则更为理想。
Kitamura等将抗TGF-β转染的系膜细胞通过肾动脉注入抗Thy-1肾炎大鼠，减少了肾固有细胞的有丝分裂，急性肾小球损害也得以恢复[15]。
近来报告，与进行性肾损害有关的其他生长因子还包括血管紧张素II、骨桥素和内皮素[16]。血管紧张素II能够引起全身血压及肾小球内的压力上升，促使大分子物质进入系膜区，增加尿蛋白排泄，并可刺激肾小管细胞产生和释放生长因子，这些生长因子进入肾间质后，促进了小管间质的纤维化。临床观察及实验研究亦证实，抑制血管紧张素II活性对肾功能具有有利作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素II受体拮抗剂能够减轻或延缓原发及继发性肾小球疾病的肾脏损害。在病程的早期使用ACEI对肾功能的保护作用更为明显[17,18,], 百拇医药(薄玉红 王世相综述 管德林审校)
目前已经清楚,在肾功能受损或肾脏部分切除后，有一系列调节因子能够诱导肾脏的代偿性增生与肥大，这些调节因子统称为生长因子。研究证实，肾脏能产生表皮生长因子(EGF)、胰岛素样生长因子(IGFs)、肝细胞生长因子(HGF)、血小板原性生长因子(PDGF)等多种类型的生长因子，这些因子在急性肾小管坏死后小管的修复以及肾脏损伤后残余肾小球的代偿增生中发挥着重要作用。用生长因子治疗急性肾小管坏死，以及对慢性肾病持续性肾损害时生长因子的作用进行干预，阻滞肾功能进一步恶化，是目前肾脏病领域研究的重要内容之一。将生长因子用于基因治疗也是研究的一个重要课题。本文就肾脏疾病与生长因子研究的有关进展进行简要综述。
一、肾脏与生长因子
1896年，意大利生理学家Sacerdetti首先证实单侧或双侧肾切除的狗血能够诱导正常狗的肾脏增生。他发现用单侧或双侧肾切除后的狗血灌注后正常狗的肾细胞出现有丝分裂，小管亨利氏袢细胞增殖活跃[1]。他的试验清楚地表明，切肾后的血液中产生了能够诱导肾细胞增殖及肾脏肥大的物质。以后人们发现，肾脏代偿性增生的程度还与动物的种系、年龄及环境条件有关，而与年龄的关系最为密切，年轻者增生更为明显。以后，Astarabadi等发现垂体腺对肾脏的代偿增生程度有明显影响，切除垂体后大鼠肾的重量仅增生了15%，未切除者则增加了83%[2]。证明内分泌因素参与肾脏的代偿性增生。1964年，Davison在切肾后的大鼠血清中发现了两种与肾脏代偿肥大相关的蛋白质，将其加入到肾组织培养基中，能够刺激细胞的有丝分裂[3]。
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二、肾脏损害与生长因子
肾脏生长因子是由细胞合成和释放的可溶性介质，释放后对其自身细胞和邻近细胞的功能产生影响。作为细胞间信使，它们与靶细胞表面的特异性受体结合后，触发激连反应而影响细胞功能，从而对其自身以及其他细胞因子的合成与分泌发挥调节作用。在肾脏发育的许多生理性增生过程以及病理条件下肾脏的增生与组织修复中生长因子都起着重要作用。
当有效肾单位减少，肾小球滤过率低于正常时，生长因子在肾脏局部的合成与表达增加，使残余的有功能肾单位发生代偿性增生肥大，出现高滤过、高代谢，进而发生纤维化硬化。这些有功能肾单位的不断丧失导致了残余肾功能的持续恶化[4]。肾小球、小管的进行性损伤使肾组织细胞产生和释放生长因子增加，血小板原性生长因子主要作用于肾固有细胞，转化生长因子(TGF)与纤维母细胞生长因子作用于成纤维细胞和平滑肌细胞，导致了这些细胞的分裂增殖及细胞外基质的分泌增加，最终发生了肾小球硬化及肾小管间质的纤维化[5]。因此，设法减少肾实质受损后生长因子的过量产生，对于延缓或阻滞肾功能的持续恶化具有重要的临床意义。
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三、干预肾脏生长因子产生的途径
生长因子的寿命短暂，其产生与发挥作用的过程可分为三个步骤：与细胞表面特异性受体的相互作用；细胞内信号的传递；生长因子的合成和分泌。因此，治疗策略应对这三个步骤的生物学反应加以干预。1.许多天然和合成分子能完全阻断生长因子与其特异性细胞表面受体结合。Trapidil是一种抗血小板药物，能与PDGF受体发生竞争性结合，从而抑制PDGF的促分裂作用[6]。在抗Thy-1实验性肾小球肾炎，应用Trapidil 能使症状与病理变化得到显著改善[7]。在大鼠系膜增殖性肾炎，抗TGF-β抗体能够减少受损小球细胞外基质的产生与沉积，也使病程得到改善[8]。Decorin是生长因子的一种天然抑制剂，能够对抗TGF-β的作用，产生同样的效果[9]。2.在病理条件下，可通过阻断细胞内信号传递而抑制生长因子过渡产生的作用。P21ras是一种细胞内的小分子蛋白，在多数生长因子的信号传递中起着关键性作用。羟-甲基谷氨酰CoA还原酶抑制剂对P21 ras具有抑制作用，从而抑制了系膜细胞核转录因子(NF-kB)的活性反应及PDGF诱导的系膜细胞增生 [10,11]。Calcineurin 是T细胞活化中的关键性因素，对T细胞特异性转化因子NF-AT起调节作用，CsA和FK506即是通过与Calcineurin 结合而发挥作用的[12]。PKC-β的特异性抑制剂也能够明显减低肾小球滤过率及糖尿病大鼠的微量白蛋白尿[13]。3.用抗性寡核苷酸(Antisense oligonucletides)与编码生长因子的mRNA靶序列发生杂交，可以阻断生长因子的特异性表达，从而抑制生长因子的合成。同时这种杂交后的mRNA稳定性差，易于分解，也使相应的生长因子合成减少。Akagi等将这种方法用于抗-Thy-1肾炎大鼠时肾脏TGF-β的表达减少，细胞外基质的合成与沉积也相应减少[14]。4.用“修饰”或减毒的逆转录病毒、腺病毒或DNA-脂质体复合物等作为载体，将已知基因物质导入细胞，由该细胞表达所需蛋白质分子，是基因治疗的基本方法。如果将靶细胞从体内分离出来，在体外导入目标基因，然后将这种修饰细胞重新引入体内，在局部产生蛋白因子则更为理想。
Kitamura等将抗TGF-β转染的系膜细胞通过肾动脉注入抗Thy-1肾炎大鼠，减少了肾固有细胞的有丝分裂，急性肾小球损害也得以恢复[15]。
近来报告，与进行性肾损害有关的其他生长因子还包括血管紧张素II、骨桥素和内皮素[16]。血管紧张素II能够引起全身血压及肾小球内的压力上升，促使大分子物质进入系膜区，增加尿蛋白排泄，并可刺激肾小管细胞产生和释放生长因子，这些生长因子进入肾间质后，促进了小管间质的纤维化。临床观察及实验研究亦证实，抑制血管紧张素II活性对肾功能具有有利作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)及血管紧张素II受体拮抗剂能够减轻或延缓原发及继发性肾小球疾病的肾脏损害。在病程的早期使用ACEI对肾功能的保护作用更为明显[17,18,], 百拇医药(薄玉红 王世相综述 管德林审校)