红斑狼疮性肾炎发病机制与主动免疫治疗的新进展(1)
一、红斑狼疮性肾炎发病机制研究新进展
系统性红斑狼疮(SLE)是一种多脏器损伤的自身免疫性疾病。它的全世界平均发病率约为50/10万，我国较高约为70/10万。它可以损伤肾，脑，心等全身各个脏器。上世纪早期狼疮性肾炎(LN)导致的肾功能衰竭是死亡的主要原因。目前随着透析和移植等替代治疗的广泛应用，其主要死因变为感染和心脏病。SLE的发病机制受许多因素的影响。这些因素包括内在因素如自身免疫缺陷，自身抗体的产生，遗传因素，雌激素，以及外界环境因素如某些药物，情绪异常等。现在对于SLE发病机制的研究主要着眼于抗核抗体的病理机制以及个体基因型网络免疫调节紊乱。大量的实验结果表明个体基因型免疫调节紊乱是LN的主要发病基础之一。对于个体基因型免疫调节紊乱的认识主要基于抗个体基因型网络(Idiotypic network theory)。这个理论是1974年Neils Jerne提出的，它的主要内容就是认为抗体和T细胞具有对所有蛋白的免疫反应能力。由于抗体和T细胞受体本身也是蛋白质，所以抗体和T细胞也参与对其它抗体和T细胞受体的免疫反应。这就引出了抗个体基因(Idiotypic
, http://www.100md.com
antibody)的概念。所以免疫反应就是这些抗原，抗体和抗抗体之间相互调节的结果。如果这种调节出现异常就会导致自身免疫性疾病的发生，如SLE。目前在SLE病人和动物模型中发现抗核抗体的特异性抗体明显减少， 特异性T细胞和B细胞活性明显增高，某些细胞激活因子分泌异常，抗凋亡蛋白Bcl-2和Fas等细胞膜表达异常，以及免疫复合物合成的异常。这些特异性免疫调节紊乱就导致了LN的发生和发展。
近20年来Dr. Gavalchin等人在LN发病机制研究方面作了大量工作。她们的研究重点放在个体基因型免疫调节紊乱方面。他们从SNF1和NZB小鼠血清中分离出65种抗-DNA单克隆抗体。这些单克隆抗体具有如下特性：①与许多抗-DNA抗体有相同的个体基因型，②可沉积于肾脏或与肾脏沉积物有相同的结构，③可与肾脏沉积物(免疫球蛋白复合物)的抗血清起反应，④给未患肾炎的雌性(SWR x NZB)F1(SNF1)注射后可加速其肾炎的发病，⑤可明显刺激相关的T细胞增殖。鉴于这一簇单克隆抗体所具有的特性，人们将其命名为个体基因型狼疮肾炎抗体(Idiotypic lupus nephritis antibody SNF1,IdLNF1)。后来的工作又发现来自于SNF1鼠的一种抗ss-DNA抗体，Id540，重链可变区的一组多肽片段aa62-73与许多抗核抗体具有相同的个体基因型(Idiotype)。这种个体基因型可明显刺激T细胞增殖。给予小鼠进行此种个体基因型多肽的免疫治疗可以明显延长小鼠的寿命，延缓LN的发病，减轻肾脏的损害。这种个体基因型多肽的免疫治疗也对个体基因型免疫调节紊乱予以明显改善，表现在特异性T细胞活性的减低，血中抗核抗体浓度的减少等。这些研究结果均提示这种个体基因型多肽的确参与了狼疮性肾炎的发生和发展。
综上所述，特异性免疫调节紊乱很可能是LN发病的主要基础之一。个体基因型参与了狼疮性肾炎的发病机制。
二、主动免疫治疗系统性红斑狼疮肾炎的进展
系统性红斑狼疮在我国有较高的发病率，它可以损伤肾、脑、心等脏器,也是导致肾功能衰竭和死亡的重要原因。所以有效地防治LN有重要意义。目前防治LN主要是肾上腺皮质激素、细胞毒剂如环磷酰胺、和某些特异性免疫抑制剂如环孢酶素A等。但上述药物均有副作用大等缺点。所以找到一种有效的并且副作用小的药物是非常必要的。, 百拇医药(姜枫)
系统性红斑狼疮(SLE)是一种多脏器损伤的自身免疫性疾病。它的全世界平均发病率约为50/10万，我国较高约为70/10万。它可以损伤肾，脑，心等全身各个脏器。上世纪早期狼疮性肾炎(LN)导致的肾功能衰竭是死亡的主要原因。目前随着透析和移植等替代治疗的广泛应用，其主要死因变为感染和心脏病。SLE的发病机制受许多因素的影响。这些因素包括内在因素如自身免疫缺陷，自身抗体的产生，遗传因素，雌激素，以及外界环境因素如某些药物，情绪异常等。现在对于SLE发病机制的研究主要着眼于抗核抗体的病理机制以及个体基因型网络免疫调节紊乱。大量的实验结果表明个体基因型免疫调节紊乱是LN的主要发病基础之一。对于个体基因型免疫调节紊乱的认识主要基于抗个体基因型网络(Idiotypic network theory)。这个理论是1974年Neils Jerne提出的，它的主要内容就是认为抗体和T细胞具有对所有蛋白的免疫反应能力。由于抗体和T细胞受体本身也是蛋白质，所以抗体和T细胞也参与对其它抗体和T细胞受体的免疫反应。这就引出了抗个体基因(Idiotypic
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antibody)的概念。所以免疫反应就是这些抗原，抗体和抗抗体之间相互调节的结果。如果这种调节出现异常就会导致自身免疫性疾病的发生，如SLE。目前在SLE病人和动物模型中发现抗核抗体的特异性抗体明显减少， 特异性T细胞和B细胞活性明显增高，某些细胞激活因子分泌异常，抗凋亡蛋白Bcl-2和Fas等细胞膜表达异常，以及免疫复合物合成的异常。这些特异性免疫调节紊乱就导致了LN的发生和发展。
近20年来Dr. Gavalchin等人在LN发病机制研究方面作了大量工作。她们的研究重点放在个体基因型免疫调节紊乱方面。他们从SNF1和NZB小鼠血清中分离出65种抗-DNA单克隆抗体。这些单克隆抗体具有如下特性：①与许多抗-DNA抗体有相同的个体基因型，②可沉积于肾脏或与肾脏沉积物有相同的结构，③可与肾脏沉积物(免疫球蛋白复合物)的抗血清起反应，④给未患肾炎的雌性(SWR x NZB)F1(SNF1)注射后可加速其肾炎的发病，⑤可明显刺激相关的T细胞增殖。鉴于这一簇单克隆抗体所具有的特性，人们将其命名为个体基因型狼疮肾炎抗体(Idiotypic lupus nephritis antibody SNF1,IdLNF1)。后来的工作又发现来自于SNF1鼠的一种抗ss-DNA抗体，Id540，重链可变区的一组多肽片段aa62-73与许多抗核抗体具有相同的个体基因型(Idiotype)。这种个体基因型可明显刺激T细胞增殖。给予小鼠进行此种个体基因型多肽的免疫治疗可以明显延长小鼠的寿命，延缓LN的发病，减轻肾脏的损害。这种个体基因型多肽的免疫治疗也对个体基因型免疫调节紊乱予以明显改善，表现在特异性T细胞活性的减低，血中抗核抗体浓度的减少等。这些研究结果均提示这种个体基因型多肽的确参与了狼疮性肾炎的发生和发展。
综上所述，特异性免疫调节紊乱很可能是LN发病的主要基础之一。个体基因型参与了狼疮性肾炎的发病机制。
二、主动免疫治疗系统性红斑狼疮肾炎的进展
系统性红斑狼疮在我国有较高的发病率，它可以损伤肾、脑、心等脏器,也是导致肾功能衰竭和死亡的重要原因。所以有效地防治LN有重要意义。目前防治LN主要是肾上腺皮质激素、细胞毒剂如环磷酰胺、和某些特异性免疫抑制剂如环孢酶素A等。但上述药物均有副作用大等缺点。所以找到一种有效的并且副作用小的药物是非常必要的。, 百拇医药(姜枫)