红斑狼疮性肾炎发病机制与主动免疫治疗的新进展(2)
目前世界上已出现应用主动免疫法治疗自身免疫性疾病的苗头。如在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)和多发性硬化(MS)动物模型中均可观察到口服髓鞘基底蛋白(MBP)可发生T细胞耐受。在EAE发生前口服MBP可抑制急性EAE发生。对于慢性进展性EAE，在发病初期口服MBP可阻止疾病的进展等。在SLE的治疗方面，已有研究者应用肾脏提取物和抗ds-DNA抗体个体基因型疫苗3E10对病人进行主动免疫治疗，并取得了肯定的效果。下面对主动免疫治疗SLE病人或动物模型的方法及其优缺点进行综述。
1.肾脏提取物口服法抑制小鼠模型的SLE
1999年Ofosu-Appiah W等人(4)给SLE小鼠模型喂饲小剂量肾提取物(KE)。开始每周3次共5周，此后每周1次直至出生后6个月。结果发现10个月时，仅20% KE免疫治疗小鼠尿蛋白大于100mg/dl，而100%对照小鼠的尿蛋白均大于100mg/dl。并且KE免疫治疗的小鼠体内抗ds-DNA抗体水平减低，肾脏损害减少，寿命明显延长。此外还有T细胞对肾脏提取物的反应性增殖明显减少，肾脏炎性细胞浸润和IL-4，IL-10表达受到明显抑制。小剂量口服肾脏提取物也减少了IL-2、IFN-γ和TNF-α在肾脏的表达，明显抑制了肾小球肾炎的发生。这些结果均表明口服肾提取物可改善SLE的发病进程。
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2.特异性抗ds-DNA疫苗3E10治疗SLE
1995年Lee M.L等人应用MRL/lpr鼠的抗ds-DNA抗体的个体基因型疫苗3E10对SLE病人进行免疫治疗。他们选取13名有LN病史，红斑狼疮病情稳定的病人进行3E10治疗。这些病人在实验时肾上腺皮质激素用量均小于20ug，3E10的剂量为每周50ug，100ug，或200ug皮内注射。最大剂量为6周，或至病人发生人抗鼠抗体(HAMA)反应。结果11名病人完成6周注射。其中1名病人在第4周即出现HAMA反应，其他病人在6到12周均出现HAMA反应。并且这种反应均为抗个体基因型反应。其中1名病人抗ds-DNA抗体水平下降，另外1名病人血肌酐水平逐渐减少，血沉下降。他们认为3E10可以安全地给予SLE病人，并且这种疫苗可产生相应的抗个体基因型反应，特别是在服用小剂量皮质激素的病人中。
1999年Spertini F等人也对3E10在非活动性狼疮病人中的使用作了I期临床试验。他们对这种特异性抗ds-DNA个体基因型疫苗的安全性和免疫源性做了观察。他们给9名LN病人进行3E10的免疫，结果发现5名患者出现HAMA反应，并具个体基因型特异性。这种反应在强反应者出现在注射疫苗的前三个月里；而反应弱者则可出现于注射疫苗的一年以后。在观察的过程中，除了一名无人抗鼠抗体反应者外，病人均服用小剂量强的松。结果在观察的两年中病人均未出现皮质激素副作用，无狼疮活动症状，也没有试验室免疫指标的活动。他们得出结论给较稳定的LN病人进行3E10的免疫治疗可产生明显的抗个体基因型反应；这种个体基因型疫苗可能成为治疗LN的特异性方法。虽然上述物质的主动免疫性治疗取得了有意义的结果，但由于上述物质分子量大，结构复杂，抗个体基因型不单一，进入体内后从理论上讲可引起针对其它个体基因型的免疫反应，可导致其它的免疫调节紊乱。所以如果能找到一种分子量小、结构简单、个体基因型单一的物质，则既能改善特异性免疫调节紊乱，又可避免上述药物的缺点和副作用,则对病人和社会具有重要意义。
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3.个体基因型多肽片段主动免疫治疗小鼠LN
近年来Dr. Gavalchin等人应用SNF1鼠抗ss-DNA抗体重链可变区中的与许多抗核抗体具有相同的抗个体基因型(Idiotype)的一组多肽片段aa62-73对小鼠进行免疫治疗。结果表明，用个体基因型多肽片段免疫的SNF1、MRL/lpr、MRL/+、NZB等小鼠的寿命明显延长，在24周年龄时其肾脏受损的程度明显小于对照小鼠。并且实验鼠体内产生的抗核抗体水平明显下降，其T细胞在体外对此种个体基因型多肽的反应性增殖明显减少。对不同年龄组的动物观察的结果表明，直至出生后30周，个体基因型多肽免疫治疗的小鼠肾脏损害明显比对照小鼠轻。从上述结果可以看到这种个体基因型多肽的免疫治疗的确可以延长小鼠的寿命，延缓LN的发病，并对这种免疫调节紊乱予以改善。, http://www.100md.com(姜枫)
1.肾脏提取物口服法抑制小鼠模型的SLE
1999年Ofosu-Appiah W等人(4)给SLE小鼠模型喂饲小剂量肾提取物(KE)。开始每周3次共5周，此后每周1次直至出生后6个月。结果发现10个月时，仅20% KE免疫治疗小鼠尿蛋白大于100mg/dl，而100%对照小鼠的尿蛋白均大于100mg/dl。并且KE免疫治疗的小鼠体内抗ds-DNA抗体水平减低，肾脏损害减少，寿命明显延长。此外还有T细胞对肾脏提取物的反应性增殖明显减少，肾脏炎性细胞浸润和IL-4，IL-10表达受到明显抑制。小剂量口服肾脏提取物也减少了IL-2、IFN-γ和TNF-α在肾脏的表达，明显抑制了肾小球肾炎的发生。这些结果均表明口服肾提取物可改善SLE的发病进程。
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2.特异性抗ds-DNA疫苗3E10治疗SLE
1995年Lee M.L等人应用MRL/lpr鼠的抗ds-DNA抗体的个体基因型疫苗3E10对SLE病人进行免疫治疗。他们选取13名有LN病史，红斑狼疮病情稳定的病人进行3E10治疗。这些病人在实验时肾上腺皮质激素用量均小于20ug，3E10的剂量为每周50ug，100ug，或200ug皮内注射。最大剂量为6周，或至病人发生人抗鼠抗体(HAMA)反应。结果11名病人完成6周注射。其中1名病人在第4周即出现HAMA反应，其他病人在6到12周均出现HAMA反应。并且这种反应均为抗个体基因型反应。其中1名病人抗ds-DNA抗体水平下降，另外1名病人血肌酐水平逐渐减少，血沉下降。他们认为3E10可以安全地给予SLE病人，并且这种疫苗可产生相应的抗个体基因型反应，特别是在服用小剂量皮质激素的病人中。
1999年Spertini F等人也对3E10在非活动性狼疮病人中的使用作了I期临床试验。他们对这种特异性抗ds-DNA个体基因型疫苗的安全性和免疫源性做了观察。他们给9名LN病人进行3E10的免疫，结果发现5名患者出现HAMA反应，并具个体基因型特异性。这种反应在强反应者出现在注射疫苗的前三个月里；而反应弱者则可出现于注射疫苗的一年以后。在观察的过程中，除了一名无人抗鼠抗体反应者外，病人均服用小剂量强的松。结果在观察的两年中病人均未出现皮质激素副作用，无狼疮活动症状，也没有试验室免疫指标的活动。他们得出结论给较稳定的LN病人进行3E10的免疫治疗可产生明显的抗个体基因型反应；这种个体基因型疫苗可能成为治疗LN的特异性方法。虽然上述物质的主动免疫性治疗取得了有意义的结果，但由于上述物质分子量大，结构复杂，抗个体基因型不单一，进入体内后从理论上讲可引起针对其它个体基因型的免疫反应，可导致其它的免疫调节紊乱。所以如果能找到一种分子量小、结构简单、个体基因型单一的物质，则既能改善特异性免疫调节紊乱，又可避免上述药物的缺点和副作用,则对病人和社会具有重要意义。
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3.个体基因型多肽片段主动免疫治疗小鼠LN
近年来Dr. Gavalchin等人应用SNF1鼠抗ss-DNA抗体重链可变区中的与许多抗核抗体具有相同的抗个体基因型(Idiotype)的一组多肽片段aa62-73对小鼠进行免疫治疗。结果表明，用个体基因型多肽片段免疫的SNF1、MRL/lpr、MRL/+、NZB等小鼠的寿命明显延长，在24周年龄时其肾脏受损的程度明显小于对照小鼠。并且实验鼠体内产生的抗核抗体水平明显下降，其T细胞在体外对此种个体基因型多肽的反应性增殖明显减少。对不同年龄组的动物观察的结果表明，直至出生后30周，个体基因型多肽免疫治疗的小鼠肾脏损害明显比对照小鼠轻。从上述结果可以看到这种个体基因型多肽的免疫治疗的确可以延长小鼠的寿命，延缓LN的发病，并对这种免疫调节紊乱予以改善。, http://www.100md.com(姜枫)