糖尿病肾病的发病机制(2)
二、脂代谢紊乱
在实验性糖尿病模型中，可发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，特异性降脂治疗如HMGCoA还原酶抑制剂或低脂饮食防止或逆转DN进展，提示脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。
脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括： (1)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学等；(3)经氧化和糖化的LDL，其代谢途径发生改变，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核-巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子如PDGF-B、IL-1及TGFβ，进一步促进肾小球硬化；(4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等，诱导ET-1、TGFβ1等表达，动物实验给予HMGCoA还原酶抑制剂即使在没有降低胆固醇情况下，亦可延缓DN发展，其机制之一就是可降低这些中间代谢产物的产生。
, 百拇医药
三、高血压
严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。
四、血管活性物质
无论是DN早期高滤过状态，还是随后的肾脏肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与，他们既包括缩血管物质如AngⅡ、ET-1、TXA2及PGF2α，又包括扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)，这些物质可单独起作用，又处于整个内分泌、旁分泌网络之中，相互作用、相互制约，共同促进DN发生、发展。
, 百拇医药
糖尿病状态下肾内RAS异常活跃，引起肾小球血流动力学紊乱、加重蛋白尿等。AngII还作为一种促生长因子与高糖协同作用促进DN发生、发展。其中AngII与高糖协同刺激TGFβ和PDGF产生已为众多的体内外实验所证实。晚近，研究还表明肾素与TGFb共定位于肾小球近球旁器(JGA)， 高糖与AngII诱导TGFb表达，反过来TGFb又可促进JGA肾素分泌，产生更多的AngII，形成AngII-TGFb之间恶性循环。
在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织ET特别是ET-1 基因与蛋白表达增加有关，受体亦有所上调，但作用随着不同的病期有所不同。在DN早期，研究发现ET-1表达增加主要是对抗NO的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。主要包括：(1)ET使球后毛细血管收缩，引起肾小管-间质血供不足，导致低氧损害；(2)ET可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白;(3)ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、PDGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。糖尿病状态下引起ET-1表达增加的因素除高糖外，局部AngII亦可促进ET-1表达。应用ACEI和AngII受体拮抗剂等可降低糖尿病大鼠肾小球组织ET-1mRNA水平及其引起的肾组织损伤。
在糖尿病早期激肽增加主要参与肾小球高滤过。前列腺素的产生来源于细胞膜花生四烯酸的释放。在糖尿病情况下，肾组织可能通过以下途径使花生四烯酸释放增加:(1)高血糖从头途径合成DAG，后者可使PKC大量激活，激活的PKC进一步激活磷脂酶A2，使花生四烯酸释放增加; (2)高血糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放出来;(3)糖尿病时，肾组织局部AngⅡ活性增强，AngⅡ通过其AT1受体结合激活PKC；(4)其他如缓激肽、血小板活化因子等亦可增强磷脂酶C活性。PG系统在糖尿病肾病中作用亦主要是参与早期高滤过。, 百拇医药(林善锬)
在实验性糖尿病模型中，可发现大量脂质在肾小球沉积，并与肾小球损害程度相一致，特异性降脂治疗如HMGCoA还原酶抑制剂或低脂饮食防止或逆转DN进展，提示脂代谢紊乱是DN一种独立的损伤因素。
脂代谢紊乱促进肾小球硬化的机制包括： (1)肾内脂肪酸结构改变，致肾内缩血管活性物质释放，升高肾小球毛细血管内压；(2)高脂血症增加血浆粘度和红细胞刚性，改变肾小球血液流变学等；(3)经氧化和糖化的LDL，其代谢途径发生改变，清除降解减少，经单核细胞和巨噬细胞等清道夫途径清除增加，促进单核-巨噬细胞释放多种细胞因子和生长因子如PDGF-B、IL-1及TGFβ，进一步促进肾小球硬化；(4)胆固醇合成过程中的甲羟戊酸的代谢产物可直接激活NFkB、PKC等，诱导ET-1、TGFβ1等表达，动物实验给予HMGCoA还原酶抑制剂即使在没有降低胆固醇情况下，亦可延缓DN发展，其机制之一就是可降低这些中间代谢产物的产生。
, 百拇医药
三、高血压
严格来讲，高血压并不是DN的直接原因，因为，在DN早期尽管肾脏已有损害，患者血压往往并不高，但糖尿病过程发生高血压常常加速DN的发生和进展，DN发生后血压会进一步升高，形成恶性循环。流行病学研究发现有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率及发展速度远较无高血压者为快，临床上严格控制高血压常会明显延缓DN进展，因此，高血压亦是DN一个独立的危险因素。高血压促进DN发生、发展的机制主要是影响肾小球血流动力学。
四、血管活性物质
无论是DN早期高滤过状态，还是随后的肾脏肥大及肾纤维化过程中都有一系列血管活性物质参与，他们既包括缩血管物质如AngⅡ、ET-1、TXA2及PGF2α，又包括扩血管物质如NO、PGE2、激肽及心钠素(ANP)，这些物质可单独起作用，又处于整个内分泌、旁分泌网络之中，相互作用、相互制约，共同促进DN发生、发展。
, 百拇医药
糖尿病状态下肾内RAS异常活跃，引起肾小球血流动力学紊乱、加重蛋白尿等。AngII还作为一种促生长因子与高糖协同作用促进DN发生、发展。其中AngII与高糖协同刺激TGFβ和PDGF产生已为众多的体内外实验所证实。晚近，研究还表明肾素与TGFb共定位于肾小球近球旁器(JGA)， 高糖与AngII诱导TGFb表达，反过来TGFb又可促进JGA肾素分泌，产生更多的AngII，形成AngII-TGFb之间恶性循环。
在DN发病过程中无论是早期还是晚期均已证实肾组织ET特别是ET-1 基因与蛋白表达增加有关，受体亦有所上调，但作用随着不同的病期有所不同。在DN早期，研究发现ET-1表达增加主要是对抗NO的扩血管作用，是机体一种代偿现象。但随着病程的进展ET-1又是DN一种重要的损伤介质。主要包括：(1)ET使球后毛细血管收缩，引起肾小管-间质血供不足，导致低氧损害；(2)ET可强烈刺激系膜细胞增殖，刺激系膜细胞合成胶原及糖蛋白;(3)ET尚可刺激系膜细胞合成和释放TNFa、PDGF、TGFb等以及肾髓质产生超氧阴离子和过氧化氢等。糖尿病状态下引起ET-1表达增加的因素除高糖外，局部AngII亦可促进ET-1表达。应用ACEI和AngII受体拮抗剂等可降低糖尿病大鼠肾小球组织ET-1mRNA水平及其引起的肾组织损伤。
在糖尿病早期激肽增加主要参与肾小球高滤过。前列腺素的产生来源于细胞膜花生四烯酸的释放。在糖尿病情况下，肾组织可能通过以下途径使花生四烯酸释放增加:(1)高血糖从头途径合成DAG，后者可使PKC大量激活，激活的PKC进一步激活磷脂酶A2，使花生四烯酸释放增加; (2)高血糖本身可直接使膜结合的花生四烯酸释放出来;(3)糖尿病时，肾组织局部AngⅡ活性增强，AngⅡ通过其AT1受体结合激活PKC；(4)其他如缓激肽、血小板活化因子等亦可增强磷脂酶C活性。PG系统在糖尿病肾病中作用亦主要是参与早期高滤过。, 百拇医药(林善锬)