肾功能慢性减退机制及临床对策(2)
至于肾小球内皮细胞在高血流动力学状态下引起的肾小球进行性损害的作用，目前研究尚少。可以肯定的是，内皮细胞的损伤，可引起血小板聚集、活化，释放多种细胞因子如血小板来源的生长因子(PDGF)等，使肾小球内凝血增强，肾小球内微血栓形成，导致残余肾单位进行性减少，加重肾损伤，促进CRF发展。
研究证实人类肾病综合征，嘌呤霉素诱发的肾病综合征肾炎模型、长期高蛋白饮食、糖尿病肾病等均可引起肾小球高灌注、高滤过，诱发或加重肾小球损伤，导致肾小球弥漫性硬化。近年来，一系列针对残余肾单位血流动力学改变，降低肾小球高滤过、高灌注和高压力的防治措施，如低蛋白饮食、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等，均能有效地延缓、减轻肾小球损伤和硬化，为高滤过学说提供了一个有力的佐证。
二、矫枉失衡学说
本世纪60年代末、70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说(Trade-off hypothesis)。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。
, http://www.100md.com
CRF时，甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)升高造成的危害是本学说最好的说明。随着GFR降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化；另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，代偿性促进尿磷排泄并升高血钙。但对甲状旁腺的持续性刺激则又导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHP)，从而累及骨骼、心血管及造血系统等。
矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机理的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。
首先，磷的潴留并非是产生SHP的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并不一定要有高磷血症相反血磷水平常反降低。只有当肾衰进入晚期(GFR3转化为1,25-(OH)2D3减少，削弱了对PTH分泌的抑制。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1,25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTH mRNA的水平。
, 百拇医药
其次，低钙血症也并非引起SHP的唯一直接原因。实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清PTH已经升高，补充血钙至正常水平并不能阻止SHP的产生与发展。因此，除了低钙血症外，还有其它重要因素参与了SHP的形成。
现已证实SHP的发生和发展最重要的机制是：(1)1,25-(OH)2D3的缺乏和甲状旁腺对1,25-(OH)2D3的抵抗；(2)血钙水平对PTH分泌的调控作用减弱，即所谓调控点(set-point，指降低血清PTH水平至50%所需的钙离子浓度)上移，骨骼对PTH提高血钙的调节作用具有抵抗，加重了低钙血症；(3)肾脏对PTH的降解作用障碍，使血循环中残留的PTH片段增加等。, http://www.100md.com(顾勇)
研究证实人类肾病综合征，嘌呤霉素诱发的肾病综合征肾炎模型、长期高蛋白饮食、糖尿病肾病等均可引起肾小球高灌注、高滤过，诱发或加重肾小球损伤，导致肾小球弥漫性硬化。近年来，一系列针对残余肾单位血流动力学改变，降低肾小球高滤过、高灌注和高压力的防治措施，如低蛋白饮食、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)等，均能有效地延缓、减轻肾小球损伤和硬化，为高滤过学说提供了一个有力的佐证。
二、矫枉失衡学说
本世纪60年代末、70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说(Trade-off hypothesis)。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。
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CRF时，甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)升高造成的危害是本学说最好的说明。随着GFR降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化；另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，代偿性促进尿磷排泄并升高血钙。但对甲状旁腺的持续性刺激则又导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism, SHP)，从而累及骨骼、心血管及造血系统等。
矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机理的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。
首先，磷的潴留并非是产生SHP的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并不一定要有高磷血症相反血磷水平常反降低。只有当肾衰进入晚期(GFR3转化为1,25-(OH)2D3减少，削弱了对PTH分泌的抑制。磷对甲状旁腺还可能具有直接作用，因为低磷饮食可在血清中钙和1,25-(OH)2D3浓度无变化的情况下，降低PTH及其前体PTH mRNA的水平。
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其次，低钙血症也并非引起SHP的唯一直接原因。实际上，早期肾衰患者在低钙血症出现之前血清PTH已经升高，补充血钙至正常水平并不能阻止SHP的产生与发展。因此，除了低钙血症外，还有其它重要因素参与了SHP的形成。
现已证实SHP的发生和发展最重要的机制是：(1)1,25-(OH)2D3的缺乏和甲状旁腺对1,25-(OH)2D3的抵抗；(2)血钙水平对PTH分泌的调控作用减弱，即所谓调控点(set-point，指降低血清PTH水平至50%所需的钙离子浓度)上移，骨骼对PTH提高血钙的调节作用具有抵抗，加重了低钙血症；(3)肾脏对PTH的降解作用障碍，使血循环中残留的PTH片段增加等。, http://www.100md.com(顾勇)