急性肾衰的发病机制及临床(1)
急性肾功能衰竭(ARF)可分为广义与狭义两种。前者指各种病因致肾功能在短期内急剧下降而致含氮产物体内积聚及水、电解质、酸碱平衡紊乱为特征的临床综合征。按病理生理机制可分为肾前性、肾性及肾后性三大类；后者特指急性肾小管坏死(ATN)。本文仅就此类狭义ARF的发病机制进展及临床作一介绍。
一、ARF发病机制及防治进展
(一)内皮素(ET)及内皮素源NO生成失衡与ARF
内皮素由血管内皮细胞产生，是一含21氨基酸的多肽家族，有三种异构体ET1、ET2、及ET3。参与ARF发病机制的主要是ET1。
ET是由其前身ET原转化成大ET后，再经内皮素转换酶转换而来。ET有两个受体：A及B受体。前者主要存在于血管平滑肌，功能为收缩血管；后者主要存在于内皮细胞，功能为刺激内皮细胞分泌一氧化氮(NO)，舒张血管。在正常情况下，这两种功能处于动态平衡，从而维持血管处于正常张力。近年来发现在ARF时，正是这种ET与NO生成失衡参与了其发病机制。因内皮细胞受到缺血或中毒等损伤而使ET分泌持续增加，相反内皮细胞分泌NO的功能受到抑制，其后果为血管持续收缩。在肾脏表现为入球小动脉及出球小动脉持续收缩，超滤系数及肾小球滤过率(GFR)急剧下降。无论在临床ARF病人或是各种ARF动脉模型(缺血、内毒素、药物中毒如环孢素A、造影剂等、横纹肌裂解)均可看到ET水平升高(细胞、组织或整体水平)。从ET升高的各个环节，寻找有效阻断ET的产生或改善NO舒张血管的功能，这在防治ARF的实验研究方面已得到了不少有利的证据，并可能将是未来临床上极有前景的防治ARF的方向。
, http://www.100md.com
在动物实验中，用ET抗体对抗ET作用，可明显改善缺血型ARF模型GFR和肾血浆流量(RPF)，明显减少出、入球小动脉的阻力，近端肾小管坏死程度显著减轻，细胞内钙离子水平明显下降。用ET A型受体拮抗剂BQ123对抗ET的缩血管作用，可完全清除环孢素A中毒ARF模型中GFR和RPF的下降。
合成NO的酶有两种，组织NO合成酶(cNOS)与诱生NO合成酶(iNOS)，其生理作用完全不同。cNOS释放NO引起血管舒张，在ARF时因其功能下降而使血管持续收缩。肾缺血时iNOS升高，导致NO与超氧化物结合生成过亚硝酸盐，后者是细胞毒物质，可直接介导肾小管上皮细胞损伤。在缺血性ARF中，如果使用非特异性NOS抑制剂如L-NAME(L-硝基精氨酸甲酯)，会导致肾缺血加重，肾功能恶化；但如果使用iNOS特异性抑制剂如ASODN(抗敏感寡脱氧核苷酸)，可对肾小管上皮细胞有明显保护作用。
心房肽(ANP)除具扩血管、利钠等作用外，还有抑制ET1基因转录作用。在一多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，对504例ARF病人使用静滴ANP(24小时维持)与安慰剂对照，发现心房肽能使少尿型ARF病人的脱离透析的存活率明显改善，但对非少尿型ARF病人该指标却有下降，总存活率无改善。ANP引起低血压的副作用较高，可达46%。
(二)肾小管细胞-基质粘附障碍与ARF
肾小管上皮细胞通过β1整合素连接于基膜上。β1整合素是一种跨膜蛋白。它一端通过基质受体(由精氨酸、甘氨酸和天冬酰胺组成的三肽，即RGD)与基质相连，另一端连于肾小管上皮细胞内细胞骨架。在缺血或中毒引起亚致死性损伤时，β1整合素可由基底侧转移到管腔侧，造成肾小管上皮细胞与基膜粘附受损，细胞脱落。脱落的肾小管细胞仍具活性。互相间可通过β1整合素发生粘连，形成管型，并粘连至尚健存的肾小管上皮细胞上，阻塞肾小管，引起ARF。, 百拇医药(陆福明)
一、ARF发病机制及防治进展
(一)内皮素(ET)及内皮素源NO生成失衡与ARF
内皮素由血管内皮细胞产生，是一含21氨基酸的多肽家族，有三种异构体ET1、ET2、及ET3。参与ARF发病机制的主要是ET1。
ET是由其前身ET原转化成大ET后，再经内皮素转换酶转换而来。ET有两个受体：A及B受体。前者主要存在于血管平滑肌，功能为收缩血管；后者主要存在于内皮细胞，功能为刺激内皮细胞分泌一氧化氮(NO)，舒张血管。在正常情况下，这两种功能处于动态平衡，从而维持血管处于正常张力。近年来发现在ARF时，正是这种ET与NO生成失衡参与了其发病机制。因内皮细胞受到缺血或中毒等损伤而使ET分泌持续增加，相反内皮细胞分泌NO的功能受到抑制，其后果为血管持续收缩。在肾脏表现为入球小动脉及出球小动脉持续收缩，超滤系数及肾小球滤过率(GFR)急剧下降。无论在临床ARF病人或是各种ARF动脉模型(缺血、内毒素、药物中毒如环孢素A、造影剂等、横纹肌裂解)均可看到ET水平升高(细胞、组织或整体水平)。从ET升高的各个环节，寻找有效阻断ET的产生或改善NO舒张血管的功能，这在防治ARF的实验研究方面已得到了不少有利的证据，并可能将是未来临床上极有前景的防治ARF的方向。
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在动物实验中，用ET抗体对抗ET作用，可明显改善缺血型ARF模型GFR和肾血浆流量(RPF)，明显减少出、入球小动脉的阻力，近端肾小管坏死程度显著减轻，细胞内钙离子水平明显下降。用ET A型受体拮抗剂BQ123对抗ET的缩血管作用，可完全清除环孢素A中毒ARF模型中GFR和RPF的下降。
合成NO的酶有两种，组织NO合成酶(cNOS)与诱生NO合成酶(iNOS)，其生理作用完全不同。cNOS释放NO引起血管舒张，在ARF时因其功能下降而使血管持续收缩。肾缺血时iNOS升高，导致NO与超氧化物结合生成过亚硝酸盐，后者是细胞毒物质，可直接介导肾小管上皮细胞损伤。在缺血性ARF中，如果使用非特异性NOS抑制剂如L-NAME(L-硝基精氨酸甲酯)，会导致肾缺血加重，肾功能恶化；但如果使用iNOS特异性抑制剂如ASODN(抗敏感寡脱氧核苷酸)，可对肾小管上皮细胞有明显保护作用。
心房肽(ANP)除具扩血管、利钠等作用外，还有抑制ET1基因转录作用。在一多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究中，对504例ARF病人使用静滴ANP(24小时维持)与安慰剂对照，发现心房肽能使少尿型ARF病人的脱离透析的存活率明显改善，但对非少尿型ARF病人该指标却有下降，总存活率无改善。ANP引起低血压的副作用较高，可达46%。
(二)肾小管细胞-基质粘附障碍与ARF
肾小管上皮细胞通过β1整合素连接于基膜上。β1整合素是一种跨膜蛋白。它一端通过基质受体(由精氨酸、甘氨酸和天冬酰胺组成的三肽，即RGD)与基质相连，另一端连于肾小管上皮细胞内细胞骨架。在缺血或中毒引起亚致死性损伤时，β1整合素可由基底侧转移到管腔侧，造成肾小管上皮细胞与基膜粘附受损，细胞脱落。脱落的肾小管细胞仍具活性。互相间可通过β1整合素发生粘连，形成管型，并粘连至尚健存的肾小管上皮细胞上，阻塞肾小管，引起ARF。, 百拇医药(陆福明)