抗炎镇痛药治疗问题的探讨(1)
软组织损伤是一种世界性的常见病，抗炎药物镇痛是临床主要治疗手段之一。常用的抗炎药物非类固醇抗炎药、皮质类固醇、合成类固醇和二甲荃亚砜(本文不讨论中药)。这些药物疗效如何？有哪些毒付作用？会不会影响组织愈合过程？当前研究动向如何？本文就这些问题的现代概念作一概括介绍。
非类固醇抗炎药
最初用于治疗慢性肌肉骨骼各疾病，如风关、强直性脊柱炎，后用于治疗软组织损伤 。包括Aspirin, diclofenac, diflunisal, ibuprofen, indomethacin, ettoprofen, naburneton, naproxican, piroxican, salsalate. Sulindac, tolmetin等，这些化学异井药，都是止痛，退热消炎作用，其疗效难分伯仲。
这类药的作用主要是影响胞质分裂和超氧化物基团的产物、中性白细胞数量。粘附力和细胞膜的活力。另外，通过抑制环氧化酶，而抑制花生四烯酸转换成前列腺素中间介质，从而减少前列腺素的合成。水肿细胞释放的前列腺素，在损伤及作为炎症介绍进入组织内，能引起痛觉过敏。可以推断，这类药，通过阻断前列腺素的合成而抑制炎症减少痛觉敏感。当然还可能有其他机制。
, 百拇医药
这类药的毒副作用，最常见的有胃肠道溃疡、出血及延长出血时间，少见的有肝、肾、骨髓的毒性反应，也有过敏反应，轻者鼻炎、荨麻疹，重者低血压、休克。这些药出现副作用的频率和严重性也不同。如Sodium Salicylate, Magnesium Salicylate, Choline salicylate of 和Salsalate 等不会抑制血小板，也很少引起胃肠道并发症。而indomethacin可损害血小板功能，常出现胃肠道并发症，并可能出现中枢神经系统付副作用(包括头痛、眩和紊乱)，因而大多数胃肠系统，中枢神经和精神病患者禁用此药。
一些非类固醇抗炎药可改变正常软骨的代谢、成分和软骨基质的机械特性。Brandt等认为，长期服用Salicylate等药可抑制正常软骨的蛋白多糖合成，改变软骨基质的组织结构。而Ratcli-ffe等认为naproxen不改变蛋白多糖合成，但抑制组织释放蛋白多糖，减少了软骨内降解酶的活力。Pelletier认为这类药能抑制软骨的分解代谢。Buckwalter认为维持和增加蛋白多糖浓度中帮助阻止组织退变。而大量减少其浓度，可增加软骨渗透性，使软骨易受损伤侵害。Brandt等的研究表明，这类药的上述作用，在受伤或退变的软骨比正常软骨要明显得多。
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这类药对肌腱、韧带、关节囊及肌肉肌腱连接处的作用，尚未被广泛研究。Buckwalter和abramson的研究认为可能影响修复，减慢肌肉的再生，对愈合的早期阶段产生不利影响。Dahners认为这些药或不影响血管组织的愈合或可临床性增加愈合的致密结缔组织的力量。但这些药最终不会影响愈合的韧带和正常韧带的力量。
口服这类药治疗急性软组织损伤的临床指征仍不明确。Abramson等认为可减轻软组织急性损伤炎症、疼痛、压痛，而促进功能恢复。但还缺少强有力的证据。短期口服不会产生负影响或延迟愈合，对一般的健康成分很少产生副作用。但长期或高剂量服用时，特别是年老体弱或有肝肾病者应慎之。
这类药的局部制剂治疗软组织损伤，因是经皮吸收，消除胃肠道和肝肾中的副作用。Singh等研究表明。这些药可穿透3~4mm皮肤，进入皮肤血管系统，然后分布到深层组织和全身，发挥治疗作用。除了偶然的皮肤反应外，很少引起不良反应。
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皮质类固醇
这类药治疗肌肉骨骼系统的慢性炎症疾病，其抗炎作用比非类固醇抗炎药强的多，发生副作用的可能性大得多，加之后者发展较快，因此皮质类固醇治疗软组织损伤的地位有下降趋势。这类药包括betamethason Cortisone, dexamethasone, hydrocortisone methylprednisone, prednison和trriaomcinolone等。其作用主要是抑制炎症开始时的变化(包括毛细血管扩张，白细胞粘附于血管壁及移动，炎症细胞的聚集，炎症介质和降解酶的释放及胞质分裂的产生等)；抑制毛细血管和纤维组织的增生及胶元的合成，因而损害组织的修复和愈合；影响碳水化合物、脂质、核酸、蛋白质的合成代谢及水电介质平衡；影响许多器官和系统的功能，包括肝、肾、骨骼肌、骨、软骨、心血管系统、神经系统和免疫系统。其中每个药的作用也有所不同。抗炎作用dexame thason>triamcinolone>hyro-Cortisone (25:5:1),而后者可引起纳滞留作用，前二者却很小。一般应用局部注射，口服较少。
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局部注射可引起全身或局部的并发症。全身并发症包血糖尿病人暂时性的高血糖和血管迷走神经反应，少数发生骨坏死。局部并发症包括皮下脂肪坏死，皮肤色素丧失，肌腱破裂，骨质溶介，炎症加剧，少数出现关节退变加剧。长期口服可引起水电平衡和糖代谢紊乱、高血压对炎症的易感、损害伤口愈合、骨坏死、肌腱破裂、胃肠道溃疡、肌病，行为紊乱，骨质既松和抑制儿童生长。有人报告短程高剂量口服引起骨坏死。一般短程中低剂量口服在健康人在不会引起严重并发症。由于机体敏感性不同，总剂量和并发症之间的关系仍不清楚，建立安全剂量是不可能的，应用时必须谨慎。
这类药物对肌肉骨骼有一定损伤。Gilsang报告关节内多次注射可引起钙。Bentley等报告了风关或骨关节病人关节内注射后很快发生蜕变。Ahstren等报告了口服或注射可引起肌腱和掌筋膜破裂。Behrrens等报告了Cortsene可改变软骨细胞和成纤细胞的功能，反复关节内注射可引起下正常关节软骨进一步退变，剂量越增加软骨损伤越严重。Pelletier报告了口服或关节内用药可以抑制软骨的分解代谢，从而减少肌骨或胫骨软骨腐蚀的严重性。多次用药引起的软骨损伤，可在停药后恢复。
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肌腱破裂等应用皮质类固醇之间的关系仍不清楚。皮质类固醇可能抑制基质大分子的合成导致肌腱基质的负平衡。另外，注射引起出血，也损害了肌腱内的细胞和基质，可能引起致密纤维组织的坏死。
这类药的注射对肌腱机械性能的研究有不同的看法。Mackie等研究表明不会削弱兔肌腱的力量。而Noyes的研究表明可以减弱猿和兔子跟腱的力量和强度，损伤肌腱的组织学研究显示了胶元纤维排列紊乱，其质内有裂纹表现。但一次注射后细胞能恢复正常。
皮质类固醇也能影响致密纤维组织的愈合。Bater等的研究认为可能由于抑制了细胞的合成机能延缓了愈合过程，增加了并发症的可能包括不愈合和康复时的再损作。
由于注射引起的症状可以恢复，加之能减少损伤性的粘连和僵化，临床医师们喜欢用于治疗组织损伤。但应谨慎为之。为防止肌腱破裂、不要将皮质类固醇直接注射肌腱或韧带上，局注治疗腱鞘炎也要小心。为了避免关节软骨的损害，应避免多次关节内注射。糖尿病人、急性破裂、炎症或使劲前就避免注射。最好在其他保守疗法无效时再应用注射治疗。一次注射应有一个休息期并保护附加损伤，尽量少用口服。
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新近，Byl等推荐局部应用皮质类固醇结合超声波治疗软组织损伤。这种方法既可使药物渗透到肌肉骨骼组织，又可减少全身并发症。避免局部注射引起的痛、组织损伤及感染的危险。低频超声波能增加皮肤对许多药物渗透性。这种二者结合应用比单独应用能提供较好的痛缓解和活动改善，但其临床疗效仍需进一步研究。
合成类固醇
合成类固醇一般用于某些贫血和男子性机能减低的治疗。然而，由于被认为有改善肌肉力量和促进肌肉骨骼软组织愈合的作用，也被运动员和其他一些人使用。它是人工合成的睾酮衍生物，包括methandrostenolone, meththyltestosterone, oxandrolone, stanoglol和testosterone propionate等。这些药的作用主要是雄性和合成，但二者效应和比率可有不同。此外，这些药对肌肉、肝、生殖系统、免疫系统、血液系统和中枢神经等多种组织和器管系统也有影响。Choi等报告长期服用的运动员，30%以上发生副作用，包括性欲改变，过分行为和肌肉痉挛。也可引起肝功能紊乱，水滞留，血浆睾酮水平下降、精子形成减少、阳萎、男子乳房发育症、女子男性化、脑血管意外、心梗、骨坏死和肝脏良恶性肿瘤。David等报告了可引起肌腱破裂。当耐力运动时服药，可引起胶元变性、肌肉肌腱连接处发生退行性变化。使肌腱易遭损害。因而合成类固醇对致密结缔组织有损害的趋向。而停药后这些变化可恢复。
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尽管有一些奇闻的报告、但合成类固醇通过增强力量、增加训练、能力和加速愈合而提高身体效能，仍得值得怀疑的。这些药刺激了细胞的合成能力，扩大了肌肉和其他器管，增加了内分泌生长激素的释放，因而增加了合成作用。它也可以影响一些人的促动因素。但是Haupt等的研究显示这些药不能改善需氧能力。对力量的影响也不一致，不能促进损伤组织的修复，并有增加软组织损伤可能。由于这些原因及全身副作用的危险，应劝阻应用合成类固醇治疗组织损伤。
二甲基亚砜
二甲基亚砜(DMSO)常用于治疗间质性膀胱炎、胃肠道淀粉样变性和硬皮病。Percy等还用于治疗软组织损伤。DMSO是一种低凝固点的溶剂。据Percg和More等研究，局部应用能很快穿过皮肤，几分钟内进入血液，它能保护红细胞，血小板、骨髓等组织免于受伤，可能有局部麻醉和中枢止痛作用。它能清除游离质基质基团，抑制前列腺素活力、成纤维细胞增殖和血小板凝聚，减少胶元合成，增加胶元退变，并有一定的抗炎作用。局部应用除了皮疹和较干燥外，尚无其它副作用。
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Reintein报告中提到周围神经病变与局部应用有关。Albrectsen 的研究显示，兔胫骨骨折和局部应用DMSO可以减少踝关节僵化，它对成纤维细胞的作用也能够增加肌腱、韧带、关节中损伤的可能性。
DMSO的抗炎作用由于实验研究而引起了重视。Benneff的研究表明，在兔的实验性炎症性膝关节内，无论局部应用或关节内注射都无良好反应，局部应用可增加炎症和破坏性变化。而在正常关节内反复注射也不会引起组织损伤。
尽管More等报告了DMSO局部能有效地治疗软组织损伤，如30分钟可缓解急性骨囊炎的症状，治疗急性扭伤、劳损、滑囊炎、腱炎有比安慰剂好的结果。但Brown等通过对照研究，也发现用DMSO治疗23个剂量和5%的安慰剂量治疗120个网球肘和旋肌袖腱炎病人，无显著差异。, 百拇医药(王福根)
非类固醇抗炎药
最初用于治疗慢性肌肉骨骼各疾病，如风关、强直性脊柱炎，后用于治疗软组织损伤 。包括Aspirin, diclofenac, diflunisal, ibuprofen, indomethacin, ettoprofen, naburneton, naproxican, piroxican, salsalate. Sulindac, tolmetin等，这些化学异井药，都是止痛，退热消炎作用，其疗效难分伯仲。
这类药的作用主要是影响胞质分裂和超氧化物基团的产物、中性白细胞数量。粘附力和细胞膜的活力。另外，通过抑制环氧化酶，而抑制花生四烯酸转换成前列腺素中间介质，从而减少前列腺素的合成。水肿细胞释放的前列腺素，在损伤及作为炎症介绍进入组织内，能引起痛觉过敏。可以推断，这类药，通过阻断前列腺素的合成而抑制炎症减少痛觉敏感。当然还可能有其他机制。
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这类药的毒副作用，最常见的有胃肠道溃疡、出血及延长出血时间，少见的有肝、肾、骨髓的毒性反应，也有过敏反应，轻者鼻炎、荨麻疹，重者低血压、休克。这些药出现副作用的频率和严重性也不同。如Sodium Salicylate, Magnesium Salicylate, Choline salicylate of 和Salsalate 等不会抑制血小板，也很少引起胃肠道并发症。而indomethacin可损害血小板功能，常出现胃肠道并发症，并可能出现中枢神经系统付副作用(包括头痛、眩和紊乱)，因而大多数胃肠系统，中枢神经和精神病患者禁用此药。
一些非类固醇抗炎药可改变正常软骨的代谢、成分和软骨基质的机械特性。Brandt等认为，长期服用Salicylate等药可抑制正常软骨的蛋白多糖合成，改变软骨基质的组织结构。而Ratcli-ffe等认为naproxen不改变蛋白多糖合成，但抑制组织释放蛋白多糖，减少了软骨内降解酶的活力。Pelletier认为这类药能抑制软骨的分解代谢。Buckwalter认为维持和增加蛋白多糖浓度中帮助阻止组织退变。而大量减少其浓度，可增加软骨渗透性，使软骨易受损伤侵害。Brandt等的研究表明，这类药的上述作用，在受伤或退变的软骨比正常软骨要明显得多。
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这类药对肌腱、韧带、关节囊及肌肉肌腱连接处的作用，尚未被广泛研究。Buckwalter和abramson的研究认为可能影响修复，减慢肌肉的再生，对愈合的早期阶段产生不利影响。Dahners认为这些药或不影响血管组织的愈合或可临床性增加愈合的致密结缔组织的力量。但这些药最终不会影响愈合的韧带和正常韧带的力量。
口服这类药治疗急性软组织损伤的临床指征仍不明确。Abramson等认为可减轻软组织急性损伤炎症、疼痛、压痛，而促进功能恢复。但还缺少强有力的证据。短期口服不会产生负影响或延迟愈合，对一般的健康成分很少产生副作用。但长期或高剂量服用时，特别是年老体弱或有肝肾病者应慎之。
这类药的局部制剂治疗软组织损伤，因是经皮吸收，消除胃肠道和肝肾中的副作用。Singh等研究表明。这些药可穿透3~4mm皮肤，进入皮肤血管系统，然后分布到深层组织和全身，发挥治疗作用。除了偶然的皮肤反应外，很少引起不良反应。
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皮质类固醇
这类药治疗肌肉骨骼系统的慢性炎症疾病，其抗炎作用比非类固醇抗炎药强的多，发生副作用的可能性大得多，加之后者发展较快，因此皮质类固醇治疗软组织损伤的地位有下降趋势。这类药包括betamethason Cortisone, dexamethasone, hydrocortisone methylprednisone, prednison和trriaomcinolone等。其作用主要是抑制炎症开始时的变化(包括毛细血管扩张，白细胞粘附于血管壁及移动，炎症细胞的聚集，炎症介质和降解酶的释放及胞质分裂的产生等)；抑制毛细血管和纤维组织的增生及胶元的合成，因而损害组织的修复和愈合；影响碳水化合物、脂质、核酸、蛋白质的合成代谢及水电介质平衡；影响许多器官和系统的功能，包括肝、肾、骨骼肌、骨、软骨、心血管系统、神经系统和免疫系统。其中每个药的作用也有所不同。抗炎作用dexame thason>triamcinolone>hyro-Cortisone (25:5:1),而后者可引起纳滞留作用，前二者却很小。一般应用局部注射，口服较少。
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局部注射可引起全身或局部的并发症。全身并发症包血糖尿病人暂时性的高血糖和血管迷走神经反应，少数发生骨坏死。局部并发症包括皮下脂肪坏死，皮肤色素丧失，肌腱破裂，骨质溶介，炎症加剧，少数出现关节退变加剧。长期口服可引起水电平衡和糖代谢紊乱、高血压对炎症的易感、损害伤口愈合、骨坏死、肌腱破裂、胃肠道溃疡、肌病，行为紊乱，骨质既松和抑制儿童生长。有人报告短程高剂量口服引起骨坏死。一般短程中低剂量口服在健康人在不会引起严重并发症。由于机体敏感性不同，总剂量和并发症之间的关系仍不清楚，建立安全剂量是不可能的，应用时必须谨慎。
这类药物对肌肉骨骼有一定损伤。Gilsang报告关节内多次注射可引起钙。Bentley等报告了风关或骨关节病人关节内注射后很快发生蜕变。Ahstren等报告了口服或注射可引起肌腱和掌筋膜破裂。Behrrens等报告了Cortsene可改变软骨细胞和成纤细胞的功能，反复关节内注射可引起下正常关节软骨进一步退变，剂量越增加软骨损伤越严重。Pelletier报告了口服或关节内用药可以抑制软骨的分解代谢，从而减少肌骨或胫骨软骨腐蚀的严重性。多次用药引起的软骨损伤，可在停药后恢复。
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肌腱破裂等应用皮质类固醇之间的关系仍不清楚。皮质类固醇可能抑制基质大分子的合成导致肌腱基质的负平衡。另外，注射引起出血，也损害了肌腱内的细胞和基质，可能引起致密纤维组织的坏死。
这类药的注射对肌腱机械性能的研究有不同的看法。Mackie等研究表明不会削弱兔肌腱的力量。而Noyes的研究表明可以减弱猿和兔子跟腱的力量和强度，损伤肌腱的组织学研究显示了胶元纤维排列紊乱，其质内有裂纹表现。但一次注射后细胞能恢复正常。
皮质类固醇也能影响致密纤维组织的愈合。Bater等的研究认为可能由于抑制了细胞的合成机能延缓了愈合过程，增加了并发症的可能包括不愈合和康复时的再损作。
由于注射引起的症状可以恢复，加之能减少损伤性的粘连和僵化，临床医师们喜欢用于治疗组织损伤。但应谨慎为之。为防止肌腱破裂、不要将皮质类固醇直接注射肌腱或韧带上，局注治疗腱鞘炎也要小心。为了避免关节软骨的损害，应避免多次关节内注射。糖尿病人、急性破裂、炎症或使劲前就避免注射。最好在其他保守疗法无效时再应用注射治疗。一次注射应有一个休息期并保护附加损伤，尽量少用口服。
, http://www.100md.com
新近，Byl等推荐局部应用皮质类固醇结合超声波治疗软组织损伤。这种方法既可使药物渗透到肌肉骨骼组织，又可减少全身并发症。避免局部注射引起的痛、组织损伤及感染的危险。低频超声波能增加皮肤对许多药物渗透性。这种二者结合应用比单独应用能提供较好的痛缓解和活动改善，但其临床疗效仍需进一步研究。
合成类固醇
合成类固醇一般用于某些贫血和男子性机能减低的治疗。然而，由于被认为有改善肌肉力量和促进肌肉骨骼软组织愈合的作用，也被运动员和其他一些人使用。它是人工合成的睾酮衍生物，包括methandrostenolone, meththyltestosterone, oxandrolone, stanoglol和testosterone propionate等。这些药的作用主要是雄性和合成，但二者效应和比率可有不同。此外，这些药对肌肉、肝、生殖系统、免疫系统、血液系统和中枢神经等多种组织和器管系统也有影响。Choi等报告长期服用的运动员，30%以上发生副作用，包括性欲改变，过分行为和肌肉痉挛。也可引起肝功能紊乱，水滞留，血浆睾酮水平下降、精子形成减少、阳萎、男子乳房发育症、女子男性化、脑血管意外、心梗、骨坏死和肝脏良恶性肿瘤。David等报告了可引起肌腱破裂。当耐力运动时服药，可引起胶元变性、肌肉肌腱连接处发生退行性变化。使肌腱易遭损害。因而合成类固醇对致密结缔组织有损害的趋向。而停药后这些变化可恢复。
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尽管有一些奇闻的报告、但合成类固醇通过增强力量、增加训练、能力和加速愈合而提高身体效能，仍得值得怀疑的。这些药刺激了细胞的合成能力，扩大了肌肉和其他器管，增加了内分泌生长激素的释放，因而增加了合成作用。它也可以影响一些人的促动因素。但是Haupt等的研究显示这些药不能改善需氧能力。对力量的影响也不一致，不能促进损伤组织的修复，并有增加软组织损伤可能。由于这些原因及全身副作用的危险，应劝阻应用合成类固醇治疗组织损伤。
二甲基亚砜
二甲基亚砜(DMSO)常用于治疗间质性膀胱炎、胃肠道淀粉样变性和硬皮病。Percy等还用于治疗软组织损伤。DMSO是一种低凝固点的溶剂。据Percg和More等研究，局部应用能很快穿过皮肤，几分钟内进入血液，它能保护红细胞，血小板、骨髓等组织免于受伤，可能有局部麻醉和中枢止痛作用。它能清除游离质基质基团，抑制前列腺素活力、成纤维细胞增殖和血小板凝聚，减少胶元合成，增加胶元退变，并有一定的抗炎作用。局部应用除了皮疹和较干燥外，尚无其它副作用。
, http://www.100md.com
Reintein报告中提到周围神经病变与局部应用有关。Albrectsen 的研究显示，兔胫骨骨折和局部应用DMSO可以减少踝关节僵化，它对成纤维细胞的作用也能够增加肌腱、韧带、关节中损伤的可能性。
DMSO的抗炎作用由于实验研究而引起了重视。Benneff的研究表明，在兔的实验性炎症性膝关节内，无论局部应用或关节内注射都无良好反应，局部应用可增加炎症和破坏性变化。而在正常关节内反复注射也不会引起组织损伤。
尽管More等报告了DMSO局部能有效地治疗软组织损伤，如30分钟可缓解急性骨囊炎的症状，治疗急性扭伤、劳损、滑囊炎、腱炎有比安慰剂好的结果。但Brown等通过对照研究，也发现用DMSO治疗23个剂量和5%的安慰剂量治疗120个网球肘和旋肌袖腱炎病人，无显著差异。, 百拇医药(王福根)
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