重新认识选择性COX-2抑制剂(2)
4、是否存在COX-3的抗炎新机制呢？
Willoughby领导下的研究小组，研究了多种选择性COX-2抑制剂和双(COX-1和COX-2)抑制剂在治疗角叉菜胶致鼠胸膜炎的作用[21]。 分析了注射角叉菜胶后0~48小时的状况，得到惊人的结果：COX-2选择性抑制剂在炎症发作应答早期具有抗炎活性，与老的双抑制剂例如消炎痛一样，都存在COX-2蛋白的表达。而6小时以后，选择性COX-2抑制剂的活性消失了，而双抑制剂仍表现出活性，采用Westen印迹技术表明，该时间点上不再出现COX-2蛋白。更为惊讶的是，当48小时这个实验模型的炎症反应几乎完全缓解时，检测发现第二次COX-2蛋白表达。奇怪的是，这种COX-2蛋白不产生炎症介质前列腺素PGE，用体内生化检测方法，使用外源性花生四烯酸，也没有检测到PGE。相反地，却检测到体内产生出抗炎的前列腺素PGD2和PGF2tr以及环戊烯酮家族的成员15去氧△12-14PGJ2。 Willoughby进一步研究这种蛋白，在采用刺激剂产生炎症模型24~48小时后，使用选择性COX-2抑制剂或双抑制剂来抑制这种新形成的COX[22]， 此时这些药物表现出一种不同的作用，炎症不但不缓解反而还延续，这一酶蛋白采用Western印迹技术识别，抗体在该蛋白上表现为一点抗原决定基。根据这一实验结果，可推论这一酶蛋白不应是COX-2的表达，而可能是COX的第三种同工酶COX-3，其不会像COX-1和COX-2产生炎症介质PGE，而是产生抗炎家庭的成员PGD2和PGF2tr及15去氧△12-14PGJ2。应用高剂量的NSAIDS(阿司匹林和扑热息痛除外)48小时，体外巨型吞噬细胞转型实验均发现COX-2或第三种COX的催化表达[23]。第三种COX对扑热息痛的抑制作用较敏感。在外源性花生四烯酸应答中，该蛋白在巨噬细胞中产生PGE2，而不像来自48小时胸膜炎样品的类COX-2蛋白在应答中没有见到PGE2合成，在胸膜渗出液中没有检测到PGE2。 因此在应答中没有见到PGE2合成，在胸膜渗出液中没有检测到PGE2。因此，或许存在着在某种情形下表达的第三种COX的同工酶。在转换细胞里，这种COX蛋白潜在的机理被认为是通过一组孤核转录因子过氧(化)物磷体激活增殖受体(PPARs)[24]。这种COX同工酶尽管不产生细胞内的PGE2，但仍然可使外源性花生四烯酶转为PGE2。值得注意的是，在角叉菜胶致胸膜炎的缓解中起重要作用的抗炎前列腺素15去氧△12-14PGJ2，抑制15去氧△12-14PGJ2的生成作用会导致模型的炎症恶化，这一过程可用外源性替代化合物逆转。在巨型吞噬细胞里这一系统的激活与抗炎作用相联系[25-27]显然，如果第三种COX同工酶COX-3在人体内证实存在，由COX-3产生的环戊烯酮前列腺素15去氧△12-14PGJ2抗炎作用提供了一其它内源性抗炎原理。例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制，也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径[28]。
, http://www.100md.com
结语
上述的最新研究表明，有关选择性COX-2 抑制剂的假说对COX-1和COX-2的功能描述是非常不清楚的。许多例子清晰表明，在维持胃肠道粘膜完整性方面，由COX-2衍化的前列腺素起着重要作用，特别是在已发生粘膜炎症和溃疡时，相应的许多动物临床研究表明，由COX-1衍生的前列腺素会促进炎症的发展。总的来说，这些研究结果都表明，选择性COX-2抑制剂不可能具有比同时抑制COX-1和COX-2更好的抗炎效果。在某些情况下，选择性COX-2抑制剂还会引起胃肠道毒性，从而带来其它方面的副作用。而且，如果选择性COX-2抑制剂为实现所需的抗炎效果而不得不提高剂量的话，就会产生与抑制COX-1作用一样的毒性。所以，对选择性COX-2抑制剂抗炎效果以及有无胃肠道损伤的副作用等评价应该取决于患者使用的结果，特别是来自上市后临床监测的结果。原有的非瘤体抗炎药和新开发的选择性COX-2抑制剂相比，谁的不良反应发生率较高尚需要长期临床应用及研究，对NSAID的疗效和不良反应的机制仍然不完全清楚。, 百拇医药(谭载友)
Willoughby领导下的研究小组，研究了多种选择性COX-2抑制剂和双(COX-1和COX-2)抑制剂在治疗角叉菜胶致鼠胸膜炎的作用[21]。 分析了注射角叉菜胶后0~48小时的状况，得到惊人的结果：COX-2选择性抑制剂在炎症发作应答早期具有抗炎活性，与老的双抑制剂例如消炎痛一样，都存在COX-2蛋白的表达。而6小时以后，选择性COX-2抑制剂的活性消失了，而双抑制剂仍表现出活性，采用Westen印迹技术表明，该时间点上不再出现COX-2蛋白。更为惊讶的是，当48小时这个实验模型的炎症反应几乎完全缓解时，检测发现第二次COX-2蛋白表达。奇怪的是，这种COX-2蛋白不产生炎症介质前列腺素PGE，用体内生化检测方法，使用外源性花生四烯酸，也没有检测到PGE。相反地，却检测到体内产生出抗炎的前列腺素PGD2和PGF2tr以及环戊烯酮家族的成员15去氧△12-14PGJ2。 Willoughby进一步研究这种蛋白，在采用刺激剂产生炎症模型24~48小时后，使用选择性COX-2抑制剂或双抑制剂来抑制这种新形成的COX[22]， 此时这些药物表现出一种不同的作用，炎症不但不缓解反而还延续，这一酶蛋白采用Western印迹技术识别，抗体在该蛋白上表现为一点抗原决定基。根据这一实验结果，可推论这一酶蛋白不应是COX-2的表达，而可能是COX的第三种同工酶COX-3，其不会像COX-1和COX-2产生炎症介质PGE，而是产生抗炎家庭的成员PGD2和PGF2tr及15去氧△12-14PGJ2。应用高剂量的NSAIDS(阿司匹林和扑热息痛除外)48小时，体外巨型吞噬细胞转型实验均发现COX-2或第三种COX的催化表达[23]。第三种COX对扑热息痛的抑制作用较敏感。在外源性花生四烯酸应答中，该蛋白在巨噬细胞中产生PGE2，而不像来自48小时胸膜炎样品的类COX-2蛋白在应答中没有见到PGE2合成，在胸膜渗出液中没有检测到PGE2。 因此在应答中没有见到PGE2合成，在胸膜渗出液中没有检测到PGE2。因此，或许存在着在某种情形下表达的第三种COX的同工酶。在转换细胞里，这种COX蛋白潜在的机理被认为是通过一组孤核转录因子过氧(化)物磷体激活增殖受体(PPARs)[24]。这种COX同工酶尽管不产生细胞内的PGE2，但仍然可使外源性花生四烯酶转为PGE2。值得注意的是，在角叉菜胶致胸膜炎的缓解中起重要作用的抗炎前列腺素15去氧△12-14PGJ2，抑制15去氧△12-14PGJ2的生成作用会导致模型的炎症恶化，这一过程可用外源性替代化合物逆转。在巨型吞噬细胞里这一系统的激活与抗炎作用相联系[25-27]显然，如果第三种COX同工酶COX-3在人体内证实存在，由COX-3产生的环戊烯酮前列腺素15去氧△12-14PGJ2抗炎作用提供了一其它内源性抗炎原理。例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制，也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径[28]。
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结语
上述的最新研究表明，有关选择性COX-2 抑制剂的假说对COX-1和COX-2的功能描述是非常不清楚的。许多例子清晰表明，在维持胃肠道粘膜完整性方面，由COX-2衍化的前列腺素起着重要作用，特别是在已发生粘膜炎症和溃疡时，相应的许多动物临床研究表明，由COX-1衍生的前列腺素会促进炎症的发展。总的来说，这些研究结果都表明，选择性COX-2抑制剂不可能具有比同时抑制COX-1和COX-2更好的抗炎效果。在某些情况下，选择性COX-2抑制剂还会引起胃肠道毒性，从而带来其它方面的副作用。而且，如果选择性COX-2抑制剂为实现所需的抗炎效果而不得不提高剂量的话，就会产生与抑制COX-1作用一样的毒性。所以，对选择性COX-2抑制剂抗炎效果以及有无胃肠道损伤的副作用等评价应该取决于患者使用的结果，特别是来自上市后临床监测的结果。原有的非瘤体抗炎药和新开发的选择性COX-2抑制剂相比，谁的不良反应发生率较高尚需要长期临床应用及研究，对NSAID的疗效和不良反应的机制仍然不完全清楚。, 百拇医药(谭载友)