类风湿性关节炎(1)(2)
二、免疫遗传因素
(一)HLA基因
人类白细胞抗原(HLA)由位于第6号染色体短臂上的一组多形性基因组成。其表达蛋白HLA-A、B、C与B2巨球蛋白均为I类抗原。而由单一型的α链和多形性β链组成的DR、DP、DQ称为II类抗原。HLA是在细胞表面表达的一种跨膜蛋白。其主要功能是结合抗原，与TCR形成HLA。抗原-TCR三分子复合物，并激活T细胞。在胸腺内，T细胞的正负选择取决于抗原或自身抗原与HLA分子亲和力的强弱。亲和力强引起T细胞清除(负选择)；亲和力弱则导致T细胞的程序死亡；当亲和力适中时，T细胞继续发育成熟并进入外周血循环(正选择)。这种以HLA-抗原(或自身抗原)的亲和力为主导的T细胞选择决定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示，类风湿性关节炎的发病可能与T细胞负选择的缺陷有关。
自1996年stastny发现HLA与类风湿性关节炎的关系以来，已经证明HLA-DRβ1的多个亚型(血清分型上多为DR4、DR1)与类风湿性关节炎有关。而且，不同种族的DRβ1亚型与类风湿性关节炎关系不尽相同(表2)， 70-90%的类风湿性关节炎患者为DR4和/或DR1阳性。
, http://www.100md.com
在正常人，DR4或DR1的阳性率仅为15-25%。同时，HLA-DR4-DR1与关节损害程度、关节外表现及病程有关。1978年Gregerson等发现，大多数与类风湿性关节炎有关的HLA·DRβ1、亚型第70-74位氨基酸为一段共同序列〔称为类风湿性关节炎基因型〕：谷氨酰胺-赖氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(Gln-Lys/Arg-Arg-Ala-Ala，QK/RRAA)。
(二)TCR
无论经抗原提呈细胞(APC)提呈的抗原或未经APC处理的超抗原，均需与T细胞表面上的TCR结合后才能激活T细胞，导致免疫或自身免疫反应的发生。TCR在这一免疫过程中发挥着识别抗原并将信号传入细胞内的作用。研究表明，类风湿性关节炎滑膜中有大量T细胞浸润及明显的HLA-DR4/DR1表达增强。这种病变特征提示HLA--抗原--TCR分子复合物可能是诱发类凤湿性关节炎的关键(6)。因此，除HLA和抗原外， TCR和类风湿性关节炎的关系是近年来颇受注目的研究领域之一。
, 百拇医药
一般认为，在类风淡性关节炎滑膜炎早期可能只有表达某一种TCR的单克隆T细胞的激活和增生但是，随着淋巴因子、趋化因子的释放，其它T细胞亚型被激活并参与局部的炎症反应。从而导致T细胞克隆的增殖。但是，究竟携带哪一类TCR的细胞是类风湿性关节炎的启动T细胞尚无结论。综括近年的研究，类风湿性关节炎的发病介导细胞最可能是携带某类αβTCR的CD4阳性T细胞。进一步的研究应着眼于早期类风湿性关节炎患者的TCR表达、TCR/CD3区的分析以及与T细胞激活相关分子(如CD28)的关系。由于T细胞分化过程中，TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影响，研究TCR表达与HLA---DR的关系将有助于理解TCR在类风湿性关节炎的意义。
(三)自身抗体
类风湿因子(RF)是类风湿性关节炎患者最常见的一种自身抗体，包括IgM。IgG、lgA、IgE四型。许多研究证明，类风湿性关节炎的一个重要特征是IgM和IgM RF同时升高，而这种情况在其它风湿病很少见到。用ELISA的方法发现，90%以上的类风湿性关节炎患者lgM RF(+)。 60-70%的患者lgA、IgG和IgE RF阳性。RF与类风湿性关节炎的滑膜炎症及关节外病变有关。正常人及淋巴增生疾病也可出现低滴度的RF。除RF外，类风湿性关节炎病人可有许多其它自身抗原和抗体(表4)。这些抗体可能在类风湿性关节炎发病或病变演变中发挥作用。抗核周因子，抗RA33/A2。抗角蛋白及抗SA抗体等可能对类风湿性关节炎的诊断有意义。, http://www.100md.com(栗占国)
(一)HLA基因
人类白细胞抗原(HLA)由位于第6号染色体短臂上的一组多形性基因组成。其表达蛋白HLA-A、B、C与B2巨球蛋白均为I类抗原。而由单一型的α链和多形性β链组成的DR、DP、DQ称为II类抗原。HLA是在细胞表面表达的一种跨膜蛋白。其主要功能是结合抗原，与TCR形成HLA。抗原-TCR三分子复合物，并激活T细胞。在胸腺内，T细胞的正负选择取决于抗原或自身抗原与HLA分子亲和力的强弱。亲和力强引起T细胞清除(负选择)；亲和力弱则导致T细胞的程序死亡；当亲和力适中时，T细胞继续发育成熟并进入外周血循环(正选择)。这种以HLA-抗原(或自身抗原)的亲和力为主导的T细胞选择决定了是否有自身免疫易感性形成。有研究提示，类风湿性关节炎的发病可能与T细胞负选择的缺陷有关。
自1996年stastny发现HLA与类风湿性关节炎的关系以来，已经证明HLA-DRβ1的多个亚型(血清分型上多为DR4、DR1)与类风湿性关节炎有关。而且，不同种族的DRβ1亚型与类风湿性关节炎关系不尽相同(表2)， 70-90%的类风湿性关节炎患者为DR4和/或DR1阳性。
, http://www.100md.com
在正常人，DR4或DR1的阳性率仅为15-25%。同时，HLA-DR4-DR1与关节损害程度、关节外表现及病程有关。1978年Gregerson等发现，大多数与类风湿性关节炎有关的HLA·DRβ1、亚型第70-74位氨基酸为一段共同序列〔称为类风湿性关节炎基因型〕：谷氨酰胺-赖氨酸/精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(Gln-Lys/Arg-Arg-Ala-Ala，QK/RRAA)。
(二)TCR
无论经抗原提呈细胞(APC)提呈的抗原或未经APC处理的超抗原，均需与T细胞表面上的TCR结合后才能激活T细胞，导致免疫或自身免疫反应的发生。TCR在这一免疫过程中发挥着识别抗原并将信号传入细胞内的作用。研究表明，类风湿性关节炎滑膜中有大量T细胞浸润及明显的HLA-DR4/DR1表达增强。这种病变特征提示HLA--抗原--TCR分子复合物可能是诱发类凤湿性关节炎的关键(6)。因此，除HLA和抗原外， TCR和类风湿性关节炎的关系是近年来颇受注目的研究领域之一。
, 百拇医药
一般认为，在类风淡性关节炎滑膜炎早期可能只有表达某一种TCR的单克隆T细胞的激活和增生但是，随着淋巴因子、趋化因子的释放，其它T细胞亚型被激活并参与局部的炎症反应。从而导致T细胞克隆的增殖。但是，究竟携带哪一类TCR的细胞是类风湿性关节炎的启动T细胞尚无结论。综括近年的研究，类风湿性关节炎的发病介导细胞最可能是携带某类αβTCR的CD4阳性T细胞。进一步的研究应着眼于早期类风湿性关节炎患者的TCR表达、TCR/CD3区的分析以及与T细胞激活相关分子(如CD28)的关系。由于T细胞分化过程中，TCR基因型的形成受到抗原及HLA的影响，研究TCR表达与HLA---DR的关系将有助于理解TCR在类风湿性关节炎的意义。
(三)自身抗体
类风湿因子(RF)是类风湿性关节炎患者最常见的一种自身抗体，包括IgM。IgG、lgA、IgE四型。许多研究证明，类风湿性关节炎的一个重要特征是IgM和IgM RF同时升高，而这种情况在其它风湿病很少见到。用ELISA的方法发现，90%以上的类风湿性关节炎患者lgM RF(+)。 60-70%的患者lgA、IgG和IgE RF阳性。RF与类风湿性关节炎的滑膜炎症及关节外病变有关。正常人及淋巴增生疾病也可出现低滴度的RF。除RF外，类风湿性关节炎病人可有许多其它自身抗原和抗体(表4)。这些抗体可能在类风湿性关节炎发病或病变演变中发挥作用。抗核周因子，抗RA33/A2。抗角蛋白及抗SA抗体等可能对类风湿性关节炎的诊断有意义。, http://www.100md.com(栗占国)