RA治疗新进展(2)
(二) 基因治疗
基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。
治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。用裸RNA转基因常无效，且基因表达往往很少，因此多数基因治疗方法应用载体。目前选用的有逆转录病毒，腺病毒，腺相关病毒。另有多种非病毒载体也在发展，如脂质体。关于基因转移的部位，在传统关节炎动物模型中，基因是被导入关节外，如血管内注射或转移某种经基因修饰的细胞，如淋巴细胞。而目前的短期实验已证实将基因导入关节内有效。腺病毒可有高水平的关节腔内表达，但是可能引起炎症；逆转录病毒比腺病毒表达水平低，但它不引起炎症，且较腺病毒产生更长时间的基因表达，目前看来更适合人类用以行RA的基因治疗。
, 百拇医药 基因编码的以下产物：IL-1Ra、INFsR、IL-1sR、TGF-β、IL-10、vIL-10、IL-13、Fas L已在多种关节炎的动物模型中证实有抗炎性质[6]，但目前尚不知它们是否有抗侵蚀作用以及程度如何。实验证明IL-1Ra基因转入后可阻碍软骨细胞介导的软骨溶解，IL-10基因阻碍滑膜侵蚀但不抑制软骨溶解。将基因治疗RA用于临床始于1996年，将人的IL-1Ra cDNA转至-RA患者的掌指关节，病理证实有成功的基因转入和表达，且关节内的基因产物具有生物活性[7]。以此法治疗9例患者初步结果是有效和安全。这两个实验代表了基因治疗RA领域的主要进展。这一方法作为目标治疗的一部分，尚处于研究阶段，近期难取得突破性进展。
(三)造血干细胞移植(HSCT)
应用大剂量免疫抑制剂及造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病成为目前研究的热点，且已在系统性红斑狼疮的治疗上取得了较为肯定的疗效[8]。一般认为其机理包括两方面：首先，大剂量免疫抑制剂的应用对自身免疫病起到了缓解作用；其次，HSCT后约半年开始免疫重建，包括细胞免疫和体液免疫重建、CD4/CD8淋巴细胞比例的倒置、自然抑制细胞的增多及T细胞池的改变等，可以认为是其治疗自身免疫病并使其长期缓解的主要机理。具体方法主要是先用CTX 2g/m2及G-CSF行干细胞动员，然后采集干细胞并行CD34+细胞分选，再予CTX200mg/kg、ATG、甲基强的松龙行预处理，最后行干细胞回输。美国、英国分别于近期报道以此方法进行的小样本RA(分别为4例和8例)的临床研究未取得实质性进展[9,10]。考虑在以后的研究中，可在病例选择、免疫抑制剂应用剂量、是否同时联合DMARDs或CyA治疗及移植物的处理等方面作进一步探讨。
, 百拇医药
总之，RA的发病机理至今尚无定论，但这并不意味着人们对RA的治疗束手无策。目前研究的作用于T细胞细胞因子等的生物治疗及基因治疗成为绕过致病的始动因素的新途径，造血干细胞移植也越来越有希望成为人们攻克RA治疗难题的金钥匙。这些新方法将成为RA治疗中的里程碑，具有重要的临床应用前景。
参考文献
1.Choy EHS, Pitzalis C, Cauli A, et al. Percentage of anti-CD4 monoclonal antibody-coated lymphocytes in the rheumatoid joints is associated with clinical improvement: Implications for the development of immunotheraputic dosing regiments. Arthritis Rheum 1996; 39: 52-6., http://www.100md.com(董怡)
基因治疗是通过转基因的方法将治疗基因转移给患者，使患者的细胞内源性地合成基因产物。围绕这一方法的问题是选用哪些基因，怎样转基因及转向何处。
治疗RA的入选基因是编码免疫调节性的抗炎或抗侵蚀产物的基因。将基因导入细胞内称为体内基因治疗；从患者体内取出细胞进行体外修饰后再导入病人体内称为体外治疗。用裸RNA转基因常无效，且基因表达往往很少，因此多数基因治疗方法应用载体。目前选用的有逆转录病毒，腺病毒，腺相关病毒。另有多种非病毒载体也在发展，如脂质体。关于基因转移的部位，在传统关节炎动物模型中，基因是被导入关节外，如血管内注射或转移某种经基因修饰的细胞，如淋巴细胞。而目前的短期实验已证实将基因导入关节内有效。腺病毒可有高水平的关节腔内表达，但是可能引起炎症；逆转录病毒比腺病毒表达水平低，但它不引起炎症，且较腺病毒产生更长时间的基因表达，目前看来更适合人类用以行RA的基因治疗。
, 百拇医药 基因编码的以下产物：IL-1Ra、INFsR、IL-1sR、TGF-β、IL-10、vIL-10、IL-13、Fas L已在多种关节炎的动物模型中证实有抗炎性质[6]，但目前尚不知它们是否有抗侵蚀作用以及程度如何。实验证明IL-1Ra基因转入后可阻碍软骨细胞介导的软骨溶解，IL-10基因阻碍滑膜侵蚀但不抑制软骨溶解。将基因治疗RA用于临床始于1996年，将人的IL-1Ra cDNA转至-RA患者的掌指关节，病理证实有成功的基因转入和表达，且关节内的基因产物具有生物活性[7]。以此法治疗9例患者初步结果是有效和安全。这两个实验代表了基因治疗RA领域的主要进展。这一方法作为目标治疗的一部分，尚处于研究阶段，近期难取得突破性进展。
(三)造血干细胞移植(HSCT)
应用大剂量免疫抑制剂及造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病成为目前研究的热点，且已在系统性红斑狼疮的治疗上取得了较为肯定的疗效[8]。一般认为其机理包括两方面：首先，大剂量免疫抑制剂的应用对自身免疫病起到了缓解作用；其次，HSCT后约半年开始免疫重建，包括细胞免疫和体液免疫重建、CD4/CD8淋巴细胞比例的倒置、自然抑制细胞的增多及T细胞池的改变等，可以认为是其治疗自身免疫病并使其长期缓解的主要机理。具体方法主要是先用CTX 2g/m2及G-CSF行干细胞动员，然后采集干细胞并行CD34+细胞分选，再予CTX200mg/kg、ATG、甲基强的松龙行预处理，最后行干细胞回输。美国、英国分别于近期报道以此方法进行的小样本RA(分别为4例和8例)的临床研究未取得实质性进展[9,10]。考虑在以后的研究中，可在病例选择、免疫抑制剂应用剂量、是否同时联合DMARDs或CyA治疗及移植物的处理等方面作进一步探讨。
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总之，RA的发病机理至今尚无定论，但这并不意味着人们对RA的治疗束手无策。目前研究的作用于T细胞细胞因子等的生物治疗及基因治疗成为绕过致病的始动因素的新途径，造血干细胞移植也越来越有希望成为人们攻克RA治疗难题的金钥匙。这些新方法将成为RA治疗中的里程碑，具有重要的临床应用前景。
参考文献
1.Choy EHS, Pitzalis C, Cauli A, et al. Percentage of anti-CD4 monoclonal antibody-coated lymphocytes in the rheumatoid joints is associated with clinical improvement: Implications for the development of immunotheraputic dosing regiments. Arthritis Rheum 1996; 39: 52-6., http://www.100md.com(董怡)