TIMP基因治疗在肿瘤治疗中的应用
向阳
中国协和医科大学北京协和医院妇产科主任医师，教授，博士研究生导师，中华医学会妇产科学会中青年委员，中国妇产科临床杂志副主编，世界医学杂志妇产科学执行主编，现代妇产科进展、国外医学妇产科分册、中国医刊、癌症进展等杂志编委以及中华妇产科杂志、中华医学杂志特约审稿专家。先后承担国家自然科学基金、卫生部科研基金以及北京市首都医学发展基金课题10余项。近10余年来，在国内外学术刊物共发表论文100余篇，主编及参与编写多部医学著作。“阴道超声在妇产科的应用”及“耐药与危重绒癌症病例治疗的研究”两项课题分别于1998年及2000年获得北京市科学技术进步二等奖。
肿瘤生长和转移都必需伴随细胞外基质降解，基质金属蛋白酶(MMPs)是一类能降解所有细胞外基质成分的蛋白水解酶家族，MMPs过度表达与肿瘤不良预后相关。金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)能与相应MMPs结合，是MMPs特异性抑制剂，按其作用靶点不同可以分为4种类型，即TIMP-1、TIMP-2、TIMP-3及TIMP-4。近年来，有关TIMP基因治疗在肿瘤治疗中的应用已经有了深入广泛的研究。
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作用机制
TIMP对肿瘤是把双刃剑，一方面，通过对抗MMP的蛋白水解抑制肿瘤浸润。但肿瘤也需对抗自身过度水解，TIMP对肿瘤发展同样是必须的。另一方面，对肿瘤发展的其它作用如细胞生长、增殖、凋亡、血管形成等具有多样性，因此对肿瘤或抑制、或促进。TIMP基因治疗目的是，打破机体目前形成的、对肿瘤有利的MMP/TIMP平衡状态，使TIMP在特定部位以适当浓度被激活，发挥其抗肿瘤效应。基础和临床研究
TIMP-1 抗肿瘤作用是主要的，但有些情况下可促进瘤细胞生长和抗凋亡，并促进肿瘤血管生成。TIMP-1在淋巴瘤、神经胶质瘤、结肠癌、甲状腺癌、肾癌中表达，可抑制肿瘤浸润。TIMP-1和细胞因子相互协同，IL-2、IL-4、IL-12及TGF-β能成倍提高TIMP-1水平，TIMP-1也可增强细胞因子的作用。在黑素瘤的动物实验中，单独应用TIMP-1或IL-2都可使肺转移发生率降低50%，如二者联合应用其有效性可达到70%。
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TIMP-2 抗肿瘤效果最显著，过度表达可明显抑制瘤细胞生长。研究表明，乳腺癌结节内直接注射腺病毒转染的TIMP-2，肺转移发生率降低90%，瘤体体积缩小60%～80%。Brand等在给鼠负荷结肠癌细胞前，5只动物从尾静脉注射腺病毒转染的TIMP-2，其中3只肝脏肉眼未见转移瘤，2只转移瘤小而局限；而对照组肝脏几乎全被转移瘤代替。研究者认为，TIMP-2可缩小肝转移瘤体积，延长生存期。
TIMP-3 抗肿瘤作用日益被重视，具有强烈促凋亡、抑制血管生成、抗肿瘤浸润作用，且相互间有明显协同作用。最近Spurbeck等对神经纤维瘤局部注射逆转录病毒为载体的TIMP-3，4周后瘤体体积缩小为对照组的21%，肿瘤血管明显减少，且为不成熟的、功能差的血管，其成熟度指数下降79%。TIMP-3有显著的旁观者效应，即感染的细胞对周围未感染者具有细胞毒作用。局部若有8%～10%转染TIMP-3细胞，便可通过旁观者效应使周围瘤细胞死亡，这使得TIMP-3很适合局部浸润肿瘤的治疗。
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TIMP-4多表达于心脏、胰腺和肾，正常肾组织中呈强表达，肾母细胞瘤表达缺如。TIMP-4可显著抑制肾母细胞瘤细胞生长，缩小肿瘤体积，且存在剂量依赖性。
存在的问题
TIMP基因治疗目前尚存在一些问题，既有一般基因治疗的共性，如载体安全性、转染效率、稳定表达等问题，又有其特殊性。
浓度 鉴于TIMP对肿瘤的双重性，保持效应部位高浓度至关重要，否则作用适得其反。如高浓度TIMP-2抑制瘤细胞生长，低浓度则刺激生长；对乳腺癌患者两种不同的给药方式可导致相反结果：乳腺癌部位局部注射，大量TIMP-4位于肿瘤和周围间质交界处，阻断MMP，发挥抗肿瘤效应；而肌肉注射时，TIMP-4到达效应部位的浓度降低，促生长和抗凋亡作用占优势，从而刺激肿瘤生长。因此，其最终作用取决于肿瘤微环境中具有生物活性的TIMP水平。
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途径 TIMP的应用仍受给药途径限制，目前常用给药方法(如肿瘤结节内注射)可达到局部高浓度，加上旁观者效应，是行之有效的方法，但不适于治疗广泛微型病灶和预防转移； TIMP-3适合肌肉给药，全身静脉给药较危险，目前以脂质体复合物为载体结合肌肉电穿孔，可提高靶向性和肿瘤部位的基因摄取量。TIMP-1、2虽可经静脉用药，但其疗效受靶向性和浓度制约。
相互作用 虽然TIMP分布有组织特异性，但一种组织可同时含有几种TIMP，他们共同调节肿瘤微环境。与体外实验结果不同，体内转染某种TIMP，会导致其它类型TIMP上升或下降，从而使得整体抗肿瘤效应或增或减，因而从体外向体内过度尚需进一步研究。
随着存在问题的解决和转基因技术的逐渐成熟，TIMP基因治疗将使肿瘤治疗取得新的突破。, 百拇医药(中国医学科学院 北京协和医院妇产科 张颖 向阳)