喹诺酮类药物的药效学研究
药效学作为一门科学受到广泛关注。抗生素杀菌作用分为浓度依赖性和时间依赖性两种不同方式。浓度依赖性杀菌抗生素(包括氨基糖甙类、喹诺酮类，甲硝唑)的活体试验中的数据，可用24小时曲线下面积(AUC)/最小抑菌浓度(MIC)比值和峰值/MIC比值来描述。而与时间依赖性杀菌的抗生素(如β-内酰胺酶类、大环内酯类等)的治疗效果最相关的参数是t>MIC。
喹诺酮类药物的峰值/MIC和24小时AUC/MIC比值与治疗结果密切相关。能使临床结果有所改善的峰值/MIC比值约为10～12。也推荐峰值/MIC比值作为出现耐药菌株时的药物选择参数。对于该类中的许多药物而言，增加其剂量使之超过常规值时其发生不良事件的可能性也随之升高。所以，这个比值并不能常作为最佳的优化参数，除非该病原体相对敏感。
最佳的药效学目标值是与特定病原体相关的，可以用24小时AUC/MIC比值预测临床治疗结果。治疗革兰阴性肠杆菌和假单胞菌感染时，24小时AUC/MIC比值≥125与最佳临床治愈率相关；而对于革兰阳性菌， 24小时AUC/MIC比值要低，但需要同时考虑到游离药物浓度。
, 百拇医药
由于喹诺酮类药物的高生物利用度，无论静脉给药还是口服给药均可获得相似的药效学关系，在新一代喹诺酮类药物中同样如此。蛋白结合率的程度不仅影响药物对组织的渗透能力，也决定了在感染部位可以对细菌起作用的药物剂量。在药效学分析中应用到的药代动力学参数应是反映游离药物(活性药物)的浓度，而不是总体药物浓度(表1)。
表1. 主要喹喏酮类药物的药代动力学参数
参数
诺氟
沙星
环丙
沙星
左氧
氟沙星
, 百拇医药
斯帕
沙星
加替沙星
(天坤)
莫西
沙星
曲伐
沙星
吉米
沙星
剂量(mg)
400
750
, 百拇医药 500
200
400
400
200
320
生物利用度(%)
50
70
99
92
96
90
, 百拇医药 88
80
蛋白结合率(%)
15
25
30
40
20
55
75
59
峰浓度(μg/ml)
1.2
, 百拇医药 3.5
6
1.3
4.3
4.5
2.3
1.48
游离峰浓度(μg/ml)
1.3
2.6
4.2
0.8
3.4
, 百拇医药
2.0
0.6
0.6
AUC(0～24)(μg/h/ml)
13.6
64
47.5
17.7
51.3
48
31.2
9.3
游离AUC(0～24)(μg/h/ml)
, 百拇医药
11.6
48
33.3
10.6
41
21.6
7.8
3.8
T1/2
3.3
4
6
20
, 百拇医药
9
12
12
7.4
%肾清除率(活性药物)
40
60
95
10
85
20
6
30
, 百拇医药 肺炎链球菌体外感染模型显示：左氧氟沙星和环丙沙星的24小时AUC/MIC比值范围在大约30左右与4倍kog杀菌作用(即杀灭99.99%的细菌)相关，而24小时AUC/MIC比值范围小于30时杀菌作用显著下降，并在某些情况下细菌出现重新生长。非粒细胞减少感染动物模型研究数据支持了以上这些观察结果，并提示抗生素24小时AUC/MIC比值为25时，治疗肺炎链球菌感染可获最高生存率。临床上发现环丙沙星治疗的病例中，有相当部分治疗失败和出现与肺炎链球菌脑膜种植相关的多重感染，而其24小时AUC/MIC比值大约为12左右。相反，并未在24小时AUC/MIC比值超过30～40的喹诺酮类药物治疗患者中发现相似的治疗失败或多重感染。
目前，肺炎链球菌已对多种抗菌药物产生广泛的耐药，包括β-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类和四环素类，而新一代喹诺酮类药物正可弥补这一不断扩大的耐药情况。尽管喹诺酮类药物对多数肺炎链球菌菌株有高度的抗菌活性，但是活性较低的种类如环丙沙星、氧氟沙星和左旋氧氟沙星则显示出耐药发生率的增高。合理使用喹诺酮类药物并选择有最佳药效学特点的种类，将可降低由于肺炎链球菌耐药而引起的药物选择压力。新一代喹诺酮类药物之间的这种耐药性菌株选择性趋势并不相同，就肺炎链球菌产生耐药的选择性趋势而言，从最可能到最不可能的顺序依次为环丙沙星>左氧氟沙星>加替沙星天坤＝莫西沙星。
总之，目前已有不同的药效学目标参数可以预测对患者应用抗生素治疗成功的几率大小。对于应用喹诺酮类药物治疗革兰阴性肠杆菌和假单胞菌感染而言，24小时AUC/MIC比值应达到125。为了防止出现耐药，主要针对非Bush1类的产β-内酰胺酶革兰阴性杆菌，建议药物的24小时AUC/MIC比值至少达到100。对于革兰阳性病原体如肺炎链球菌，AUC/MIC比值至少应达到30，才可使清除细菌的成功率较高。显然需要更多的数据资料，来评价这些药效学参数对新出现的细菌耐药机制和厌氧性病原体的作用。, http://www.100md.com(延安)
喹诺酮类药物的峰值/MIC和24小时AUC/MIC比值与治疗结果密切相关。能使临床结果有所改善的峰值/MIC比值约为10～12。也推荐峰值/MIC比值作为出现耐药菌株时的药物选择参数。对于该类中的许多药物而言，增加其剂量使之超过常规值时其发生不良事件的可能性也随之升高。所以，这个比值并不能常作为最佳的优化参数，除非该病原体相对敏感。
最佳的药效学目标值是与特定病原体相关的，可以用24小时AUC/MIC比值预测临床治疗结果。治疗革兰阴性肠杆菌和假单胞菌感染时，24小时AUC/MIC比值≥125与最佳临床治愈率相关；而对于革兰阳性菌， 24小时AUC/MIC比值要低，但需要同时考虑到游离药物浓度。
, 百拇医药
由于喹诺酮类药物的高生物利用度，无论静脉给药还是口服给药均可获得相似的药效学关系，在新一代喹诺酮类药物中同样如此。蛋白结合率的程度不仅影响药物对组织的渗透能力，也决定了在感染部位可以对细菌起作用的药物剂量。在药效学分析中应用到的药代动力学参数应是反映游离药物(活性药物)的浓度，而不是总体药物浓度(表1)。
表1. 主要喹喏酮类药物的药代动力学参数
参数
诺氟
沙星
环丙
沙星
左氧
氟沙星
, 百拇医药
斯帕
沙星
加替沙星
(天坤)
莫西
沙星
曲伐
沙星
吉米
沙星
剂量(mg)
400
750
, 百拇医药 500
200
400
400
200
320
生物利用度(%)
50
70
99
92
96
90
, 百拇医药 88
80
蛋白结合率(%)
15
25
30
40
20
55
75
59
峰浓度(μg/ml)
1.2
, 百拇医药 3.5
6
1.3
4.3
4.5
2.3
1.48
游离峰浓度(μg/ml)
1.3
2.6
4.2
0.8
3.4
, 百拇医药
2.0
0.6
0.6
AUC(0～24)(μg/h/ml)
13.6
64
47.5
17.7
51.3
48
31.2
9.3
游离AUC(0～24)(μg/h/ml)
, 百拇医药
11.6
48
33.3
10.6
41
21.6
7.8
3.8
T1/2
3.3
4
6
20
, 百拇医药
9
12
12
7.4
%肾清除率(活性药物)
40
60
95
10
85
20
6
30
, 百拇医药 肺炎链球菌体外感染模型显示：左氧氟沙星和环丙沙星的24小时AUC/MIC比值范围在大约30左右与4倍kog杀菌作用(即杀灭99.99%的细菌)相关，而24小时AUC/MIC比值范围小于30时杀菌作用显著下降，并在某些情况下细菌出现重新生长。非粒细胞减少感染动物模型研究数据支持了以上这些观察结果，并提示抗生素24小时AUC/MIC比值为25时，治疗肺炎链球菌感染可获最高生存率。临床上发现环丙沙星治疗的病例中，有相当部分治疗失败和出现与肺炎链球菌脑膜种植相关的多重感染，而其24小时AUC/MIC比值大约为12左右。相反，并未在24小时AUC/MIC比值超过30～40的喹诺酮类药物治疗患者中发现相似的治疗失败或多重感染。
目前，肺炎链球菌已对多种抗菌药物产生广泛的耐药，包括β-内酰胺类、大环内酯类、磺胺类和四环素类，而新一代喹诺酮类药物正可弥补这一不断扩大的耐药情况。尽管喹诺酮类药物对多数肺炎链球菌菌株有高度的抗菌活性，但是活性较低的种类如环丙沙星、氧氟沙星和左旋氧氟沙星则显示出耐药发生率的增高。合理使用喹诺酮类药物并选择有最佳药效学特点的种类，将可降低由于肺炎链球菌耐药而引起的药物选择压力。新一代喹诺酮类药物之间的这种耐药性菌株选择性趋势并不相同，就肺炎链球菌产生耐药的选择性趋势而言，从最可能到最不可能的顺序依次为环丙沙星>左氧氟沙星>加替沙星天坤＝莫西沙星。
总之，目前已有不同的药效学目标参数可以预测对患者应用抗生素治疗成功的几率大小。对于应用喹诺酮类药物治疗革兰阴性肠杆菌和假单胞菌感染而言，24小时AUC/MIC比值应达到125。为了防止出现耐药，主要针对非Bush1类的产β-内酰胺酶革兰阴性杆菌，建议药物的24小时AUC/MIC比值至少达到100。对于革兰阳性病原体如肺炎链球菌，AUC/MIC比值至少应达到30，才可使清除细菌的成功率较高。显然需要更多的数据资料，来评价这些药效学参数对新出现的细菌耐药机制和厌氧性病原体的作用。, http://www.100md.com(延安)