破译脓毒症密码
http://www.100md.com
2003年10月22日
美国每年约有75万人发生脓毒症，22.5万多人因此而死亡；全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，且每年以1.5%速度递增，每天大约有1400人死于该并发症
全军烧伤研究所姚咏明教授，是我国较早研究内、外毒素血症与脓毒症的青年学者之一。在今年8月、9月美国出版的国际权威期刊《休克》杂志上，连续刊登了由他撰写的两篇关于脓毒症相关信号分子及其调节方法的研究文章，从新的角度揭示了脓毒症发病的分子与基因机制，为寻求有效干预途径提供了新的思路。最近，笔者就信号转导及脓毒症发病机制等相关问题采访了姚咏明教授。
据姚教授介绍，信号转导机制研究是21世纪生命科学最前沿的重大问题。脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)是严重烧伤、创伤、休克、感染患者的主要死亡原因。据美国疾病控制中心最新统计，美国每年约有75万人发生脓毒症，超过22.5万人因此而死亡。每年全球有超过1800万严重脓毒症病例，且每年以1.5%速度递增，每天大约有1400人死于该并发症。脓毒症来势凶猛，病情进展迅速，病死率高，给临床救治带来极大困难，已成为现代创、烧伤外科及危重病医学面临的突出难题。
, 百拇医药
自20世纪90年代初脓毒症的新概念提出以来，脓毒症的基础与临床研究方兴未艾。人们都在试图揭示脓毒症到底是怎么发生的，应该采取什么样的措施加以防治。这些研究已经取得了很大的进展，但脓毒症确切的发病机制尚未完全搞清。外界剌激因素，如烧伤、创伤、休克等究竟是通过什么样的途径进入细胞而引起机体一系列的病理生理变化，从而导致脓毒症的发生？只有搞清楚它的来龙去脉，准确找到引起细胞内众多炎性介质合成与释放的关键通路，才能有针对性地采取干预措施，防止脓毒症的发生与发展。这就是信号转导机制所要研究解决的问题。
目前已发现的细胞因子和炎性因子多达100余种，有的还尚未发现，如果一对一地对细胞因子进行干预，在临床上显然难以做到。但与脓毒症相关的信号通路数目有限，从信号通路这个环节上进行干预，是防治脓毒症潜在的有效途径之一。因此，脓毒症发生与发展过程中信号机制研究就成为21世纪生命科学领域的前沿课题之一。
姚教授通过研究证明，Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK/STAT)参与了脓毒症早期细胞因子信号转导及调控过程，且外界刺激因子对细胞行为的调节与细胞内多条信号传递系统的活化密切相关，其中JAK/STAT途径是近年发现的在细胞因子信号转导中起重要作用的信号通路。以往关于JAK/STAT信号转导通路的研究大多局限于体外观察，而对于创伤后细菌毒素对机体重要脏器JAK/STAT活化的影响报道较少，特别是有关脓毒症时主要器官内JAK/STAT信号通路活化对体内炎症反应的特异性调控作用尚不清楚，而这恰恰是揭示脓毒症发病机制的关键所在。
, 百拇医药
姚咏明通过大鼠烧伤后金黄色葡萄球菌感染致脓毒症模型研究发现，金葡菌攻击早期，动物肝、肺、肾等组织中STAT3迅速活化，采用特异性抑制剂进行干预后，活化减轻，局部组织中干扰素-g、肿瘤坏死因子-a基因及蛋白表达均明显降低，肝功能指标改善。说明直接抑制JAK/STAT的活化能减轻脓毒症动物局部组织的炎症反应，进而对机体多脏器功能具有一定保护作用。证实，JAK/STAT通路参与了脓毒症早期细胞因子信号转导及调控过程。
研究还发现，高迁移率族蛋白B1可能作为新的潜在“晚期”炎症因子参与了内毒素的发病过程。但其与严重烧(创)伤后脓毒症的本质联系尚有待澄清。在国家“973”项目和国家杰出青年基金的资助下，姚咏明采用多种动物模型，同时结合临床病例，系统探讨了高迁移率族蛋白B1在严重烧(创)伤后脓毒症发生、发展中的作用及意义，结果显示，严重烫伤和腹腔感染后动物肝、肺及小肠组织高迁移率族蛋白B1基因表达显著增多。与之相似，烧伤后金黄色葡萄球菌感染所致脓毒症时，肝、肺组织高迁移率族蛋白B1表达亦明显增加。与早期炎症因子不同，严重脓毒症时高迁移率族蛋白B1表达增高较晚，且持续时间较长。检测46例严重烧、创伤病人血清高迁移率族蛋白B1也显著增高，其中以并发脓毒症及MODS者改变尤为明显。动物实验和临床资料都确凿证明，高迁移率族蛋白B1是介导创伤脓毒症和多器官损害的重要“晚期”致病因子。姚教授推测JAK/STAT对高迁移率族蛋白B1表达也可能具有调节作用。
, 百拇医药
姚教授还认为，JAK/STAT通路对高迁移率族蛋白B1表达具有调节效应。姚咏明采用动物实验和细胞培养相结合的方法，应用细胞生物学、分子生物学、基因信息学等先进的技术和手段，从多个层次、不同水平进行干预，观察调节信号通路对高迁移率族蛋白B1产生的影响。
研究发现，严重腹腔感染后，动物肝、肺、肾、小肠等脏器中JAK/STAT信号通路不同程度激活，同时，高迁移率族蛋白B1基因表达增强，二者呈正相关，提示二者有内在联系。为进一步证实其是否有因果关系，分别采用JAK及STAT抑制剂进行干预，结果发现，组织中高迁移率族蛋白B1显著下降，同时器官功能损害减轻。说明，JAK/STAT是调节脓毒症时高迁移率族蛋白B1产生的重要信号通路之一。体外分离培养腹腔巨噬细胞同样发现，细菌毒素剌激后的巨噬细胞内JAK/STAT被激活，针对该通路不同环节进行干预，可有效减少巨噬细胞产生高迁移率族蛋白B1。
由此可见，脓毒症时，JAK/STAT通路对高迁移率族蛋白B1表达具有明显调节效应，抑制该途径可下调高迁移率族蛋白B1的表达，并减轻其直接和间接毒性作用，这就为临床防治脓毒症及MODS的发生与发展提供了新的思路和理论依据。
[1], 百拇医药
全军烧伤研究所姚咏明教授，是我国较早研究内、外毒素血症与脓毒症的青年学者之一。在今年8月、9月美国出版的国际权威期刊《休克》杂志上，连续刊登了由他撰写的两篇关于脓毒症相关信号分子及其调节方法的研究文章，从新的角度揭示了脓毒症发病的分子与基因机制，为寻求有效干预途径提供了新的思路。最近，笔者就信号转导及脓毒症发病机制等相关问题采访了姚咏明教授。
据姚教授介绍，信号转导机制研究是21世纪生命科学最前沿的重大问题。脓毒症和多器官功能障碍综合征(MODS)是严重烧伤、创伤、休克、感染患者的主要死亡原因。据美国疾病控制中心最新统计，美国每年约有75万人发生脓毒症，超过22.5万人因此而死亡。每年全球有超过1800万严重脓毒症病例，且每年以1.5%速度递增，每天大约有1400人死于该并发症。脓毒症来势凶猛，病情进展迅速，病死率高，给临床救治带来极大困难，已成为现代创、烧伤外科及危重病医学面临的突出难题。
, 百拇医药
自20世纪90年代初脓毒症的新概念提出以来，脓毒症的基础与临床研究方兴未艾。人们都在试图揭示脓毒症到底是怎么发生的，应该采取什么样的措施加以防治。这些研究已经取得了很大的进展，但脓毒症确切的发病机制尚未完全搞清。外界剌激因素，如烧伤、创伤、休克等究竟是通过什么样的途径进入细胞而引起机体一系列的病理生理变化，从而导致脓毒症的发生？只有搞清楚它的来龙去脉，准确找到引起细胞内众多炎性介质合成与释放的关键通路，才能有针对性地采取干预措施，防止脓毒症的发生与发展。这就是信号转导机制所要研究解决的问题。
目前已发现的细胞因子和炎性因子多达100余种，有的还尚未发现，如果一对一地对细胞因子进行干预，在临床上显然难以做到。但与脓毒症相关的信号通路数目有限，从信号通路这个环节上进行干预，是防治脓毒症潜在的有效途径之一。因此，脓毒症发生与发展过程中信号机制研究就成为21世纪生命科学领域的前沿课题之一。
姚教授通过研究证明，Janus激酶/信号转导子和转录激活因子(JAK/STAT)参与了脓毒症早期细胞因子信号转导及调控过程，且外界刺激因子对细胞行为的调节与细胞内多条信号传递系统的活化密切相关，其中JAK/STAT途径是近年发现的在细胞因子信号转导中起重要作用的信号通路。以往关于JAK/STAT信号转导通路的研究大多局限于体外观察，而对于创伤后细菌毒素对机体重要脏器JAK/STAT活化的影响报道较少，特别是有关脓毒症时主要器官内JAK/STAT信号通路活化对体内炎症反应的特异性调控作用尚不清楚，而这恰恰是揭示脓毒症发病机制的关键所在。
, 百拇医药
姚咏明通过大鼠烧伤后金黄色葡萄球菌感染致脓毒症模型研究发现，金葡菌攻击早期，动物肝、肺、肾等组织中STAT3迅速活化，采用特异性抑制剂进行干预后，活化减轻，局部组织中干扰素-g、肿瘤坏死因子-a基因及蛋白表达均明显降低，肝功能指标改善。说明直接抑制JAK/STAT的活化能减轻脓毒症动物局部组织的炎症反应，进而对机体多脏器功能具有一定保护作用。证实，JAK/STAT通路参与了脓毒症早期细胞因子信号转导及调控过程。
研究还发现，高迁移率族蛋白B1可能作为新的潜在“晚期”炎症因子参与了内毒素的发病过程。但其与严重烧(创)伤后脓毒症的本质联系尚有待澄清。在国家“973”项目和国家杰出青年基金的资助下，姚咏明采用多种动物模型，同时结合临床病例，系统探讨了高迁移率族蛋白B1在严重烧(创)伤后脓毒症发生、发展中的作用及意义，结果显示，严重烫伤和腹腔感染后动物肝、肺及小肠组织高迁移率族蛋白B1基因表达显著增多。与之相似，烧伤后金黄色葡萄球菌感染所致脓毒症时，肝、肺组织高迁移率族蛋白B1表达亦明显增加。与早期炎症因子不同，严重脓毒症时高迁移率族蛋白B1表达增高较晚，且持续时间较长。检测46例严重烧、创伤病人血清高迁移率族蛋白B1也显著增高，其中以并发脓毒症及MODS者改变尤为明显。动物实验和临床资料都确凿证明，高迁移率族蛋白B1是介导创伤脓毒症和多器官损害的重要“晚期”致病因子。姚教授推测JAK/STAT对高迁移率族蛋白B1表达也可能具有调节作用。
, 百拇医药
姚教授还认为，JAK/STAT通路对高迁移率族蛋白B1表达具有调节效应。姚咏明采用动物实验和细胞培养相结合的方法，应用细胞生物学、分子生物学、基因信息学等先进的技术和手段，从多个层次、不同水平进行干预，观察调节信号通路对高迁移率族蛋白B1产生的影响。
研究发现，严重腹腔感染后，动物肝、肺、肾、小肠等脏器中JAK/STAT信号通路不同程度激活，同时，高迁移率族蛋白B1基因表达增强，二者呈正相关，提示二者有内在联系。为进一步证实其是否有因果关系，分别采用JAK及STAT抑制剂进行干预，结果发现，组织中高迁移率族蛋白B1显著下降，同时器官功能损害减轻。说明，JAK/STAT是调节脓毒症时高迁移率族蛋白B1产生的重要信号通路之一。体外分离培养腹腔巨噬细胞同样发现，细菌毒素剌激后的巨噬细胞内JAK/STAT被激活，针对该通路不同环节进行干预，可有效减少巨噬细胞产生高迁移率族蛋白B1。
由此可见，脓毒症时，JAK/STAT通路对高迁移率族蛋白B1表达具有明显调节效应，抑制该途径可下调高迁移率族蛋白B1的表达，并减轻其直接和间接毒性作用，这就为临床防治脓毒症及MODS的发生与发展提供了新的思路和理论依据。
[1], 百拇医药