慢性乙型肝炎抗病毒治疗近况
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青囊医学
慢性乙型肝炎(CHB)目前仍以综合治疗为主。由于乙肝病毒的持续复制与肝损害密切相关，因此，抑制病毒复制是
CHB治疗的重点。现将CHB抗病毒治疗的近况总结如下。
1 干扰素
干扰素(IFN)有α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种，分别由人体的白细胞、纤维母细胞和致敏淋巴细胞产生，以α-IFN作用最强，其作用机制在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊的蛋白质，即抗病毒蛋白，后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中，还能诱导产生蛋白激酶及2’-5’寡腺苷合成酶(2’5’AS)，2’5’AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到抑制。此外，IFN还要通过细胞因子网络上调IL-1、IL-2、TNF-α等因子，促进MHG-I、MHG-Ⅱ型抗原表达，促进CTL的增殖、转化，并激活NK、巨噬细胞，介导清除HBV的免疫反应。
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干扰素治疗CHB时以下情况反应较好：①治疗前血清 ATL或AST有反复波动或酶的活力持续升高者。②治疗前血清HBeAg的P/N值偏低(P/N5—8)或HBV-DNA水平低(<
100ng/L)者。③病程短者。④应用剂量宜大，3—6mU皮下或肌肉注射，每周3次。疗程宜长，一般6—12个月。⑤无重叠感染者(如丙型、丁型肝炎等)。⑥无HIV感染或免疫抑制剂治疗者。⑦肝组织中铁含量低者。⑧治疗期间血清中无IFN中和抗体产生者。⑨女性患者疗效比男性为佳。应注意，如
TBil水平升高，伴有明显乏力及消化道症状，宜慎用IFN，以免诱发强烈的免疫反应，导致肝衰竭。
α-IFN的不良反应呈剂量依赖性。最常见的副作用是出现流感样症状，一般为自限性，能够耐受。白细胞或血小板减少有时会导致药物减量或终止治疗，有5%—15%的治疗病例需做剂量调整或治疗暂停。有以下禁忌证：有精神及神经病史、心脏病、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病、甲状腺病、肾脏病、视网膜病和失代偿性肝硬化者，宜禁用或慎用。
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2、核苷类似物
(1) 拉米夫定 拉米夫定为一口服核苷类似物，全称2’3’—双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，简称3TC。3TC抑制HBV复制的作用机制，系药物在细胞内经磷酸化后与脱氧胞嘧啶(dCTP)竞争，进入合成中的DNA链，使其不能延伸而中止复制。这一反应不仅在合成负股HBV-DNA的逆转录过程中，同样也可在合成正股HBV-DNA的转录过程中实现。3TC在大幅度降低病毒和抗原数量的同时，也可使长期处于对HBV低反应状态的T细胞功能得以恢复，从而加强了机体对HBV的清除作用。3TC对逆转录酶的高效抑制，可迅速中止肝细胞内HBV的复制，切断HBV-DNA的来源，使新的病毒颗粒不能组装，导致HBV在肝内的循环感染过程中止。同时，在机体免疫清除作用下，感染肝细胞的数量逐渐减少，靶抗原的合成和表达也随之减少，从而使肝脏内的炎症坏死反应日趋好转。
3TC不仅适用于HBeAg阳性的CHB患者，同样也适用于 HBeAg阴性/HBV—DNA阳性的CHB患者，即HBV前C区变异株感染者。3TC推荐剂量为100mg/d，疗程初步定为1年，可使92%的CHB患者血清HBV—DNA迅速降低至检测水平以下：治疗1年结束后，ALT复常率72%，炎症坏死的组织学改善率67%。治疗前ALT正常者，其HBeAg血清学转换率
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5%左右，治疗前ALT升高至正常上限5倍以上者，其HBeAg血清学转换率65%，故治疗前ALT水平可作为用药参考。
3TC在治疗剂量下，对正常的细胞分裂毫无影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性。用药期间少数患者可出现乏力、恶心、头痛、肌痛等不良反应，一般较轻微。
该药存在以下问题：①停药2w后，HBV又渐回升至治疗前水平，病情复发。②长期应用3TC可诱导产生耐药性，使血清中已经转阴的HBV-DNA重新出现，甚至伴有病情的突发。用药1年以上，14%的患者可发生病毒变异，即HBV-DNA聚合酶出现YMDD变异，产生耐药性。
(2)泛昔洛韦 泛昔洛韦(FCV)是贲昔洛韦(PCV)的口服前体药物，为无环鸟苷类似物。PCV经磷酸化后，形成三磷酸
PCV(PCV-TP)，后者与d-GTP竞争插入开始复制的HBV-DNA链中，使其成为不成熟或不稳定的DNA链，进而干扰HBV-
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DNA的复制及降低cccDNA的自我放大。此外，PCV-TP还与 dGTP竞争启动DNA逆转录及抑制HBV—DNA聚合酶活性，进一步抑制HBV-DNA的形成和HBV复制。
泛昔洛韦抑制HBV复制呈剂量依赖关系，有效剂量为 500mg，每日3次，16w为1疗程。疗程结束时，60%—70%出现HBeAg血清转换。但停药后，HBV-DNA复至治疗前水平，如治疗前ALT>3倍正常上限，出现持久的抗病毒疗效可能性较大。长期用药(1、2年)可引起DNA聚合酶基因变异，出现耐药。本药耐受性好，无明显副作用。
3 胸腺素α1
胸腺素α1(T-α1)又名日达仙，是人工合成的由28个氨基酸组成的多肽，它具有双相免疫调节作用。
①诱导非功能前体细胞，转变为具有免疫功能的T细胞。
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②在异已抗原刺激下，上调Th的功能，促进IFN-α、IL-2、3等细胞因子的生成，并增强淋巴细胞的IL-2受体的表达，以提高宿主的免疫应答反应。
③调节机体的免疫平衡，既能促进免疫排异反应，又能在免疫排异反应后，通过对T细胞亚群的调节(如Th以及抑制性Tc、Ts)，迅速恢复免疫平衡，以纠正矫枉过正的免疫反应，以降低免疫损害。
T-α1的用法：1.6mg皮下注射，每周2次，6个月为1疗程，持久的完全性抗病毒效应者为25%。T-αl无不良反应，病情重忌用IFN时，T-αl是较适合的首选药。
4 联合和序贯疗法
(1) 干扰素与拉米夫定 干扰素适用于HBV—DNA低水平患者，对HBV-DNA高水平者先给予拉米夫定治疗3-4个月，抑制HBV-DNA至低水平，再用干扰素治疗。
(2) 干扰素联合胸腺素α1 有报道两药联合治疗15例患者，HBV-DNA和HBeAg的阴转率分别为60%和40%。
(3) 干扰素联合熊去氧胆酸(0.2g，每日3次) 后者有消除胆汁瘀积增加抗原表达和调节免疫作用，但不能提高对IFN的反应。
(4) FCV联合3TC 细胞模型证实可明显增强抑制HBV复制作用。3TC、FCV分别单用及二者联用，对鸭肝炎病毒(DHBV)的抑制能力是不同的，联合治疗可更有效地清除顽固的DHBV的cccDNA形式。(医学综述：(9)：555；2001), http://www.100md.com
CHB治疗的重点。现将CHB抗病毒治疗的近况总结如下。
1 干扰素
干扰素(IFN)有α-IFN、β-IFN和γ-IFN三种，分别由人体的白细胞、纤维母细胞和致敏淋巴细胞产生，以α-IFN作用最强，其作用机制在于阻断病毒繁殖和复制，但不能进入宿主细胞杀灭病毒，而是与细胞膜接触并在细胞内产生一种特殊的蛋白质，即抗病毒蛋白，后者可抑制病毒mRNA信息的传递，从而阻止病毒在细胞内繁殖。干扰素在病毒感染的细胞中，还能诱导产生蛋白激酶及2’-5’寡腺苷合成酶(2’5’AS)，2’5’AS激活一个内源性核酸内切酶降解病毒RNA，同时蛋白激酶能灭活核糖体合成所必需的酶，从而使蛋白合成减少，病毒生长受到抑制。此外，IFN还要通过细胞因子网络上调IL-1、IL-2、TNF-α等因子，促进MHG-I、MHG-Ⅱ型抗原表达，促进CTL的增殖、转化，并激活NK、巨噬细胞，介导清除HBV的免疫反应。
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干扰素治疗CHB时以下情况反应较好：①治疗前血清 ATL或AST有反复波动或酶的活力持续升高者。②治疗前血清HBeAg的P/N值偏低(P/N5—8)或HBV-DNA水平低(<
100ng/L)者。③病程短者。④应用剂量宜大，3—6mU皮下或肌肉注射，每周3次。疗程宜长，一般6—12个月。⑤无重叠感染者(如丙型、丁型肝炎等)。⑥无HIV感染或免疫抑制剂治疗者。⑦肝组织中铁含量低者。⑧治疗期间血清中无IFN中和抗体产生者。⑨女性患者疗效比男性为佳。应注意，如
TBil水平升高，伴有明显乏力及消化道症状，宜慎用IFN，以免诱发强烈的免疫反应，导致肝衰竭。
α-IFN的不良反应呈剂量依赖性。最常见的副作用是出现流感样症状，一般为自限性，能够耐受。白细胞或血小板减少有时会导致药物减量或终止治疗，有5%—15%的治疗病例需做剂量调整或治疗暂停。有以下禁忌证：有精神及神经病史、心脏病、高血压、糖尿病、自身免疫性疾病、甲状腺病、肾脏病、视网膜病和失代偿性肝硬化者，宜禁用或慎用。
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2、核苷类似物
(1) 拉米夫定 拉米夫定为一口服核苷类似物，全称2’3’—双脱氧-3-硫代胞嘧啶核苷，简称3TC。3TC抑制HBV复制的作用机制，系药物在细胞内经磷酸化后与脱氧胞嘧啶(dCTP)竞争，进入合成中的DNA链，使其不能延伸而中止复制。这一反应不仅在合成负股HBV-DNA的逆转录过程中，同样也可在合成正股HBV-DNA的转录过程中实现。3TC在大幅度降低病毒和抗原数量的同时，也可使长期处于对HBV低反应状态的T细胞功能得以恢复，从而加强了机体对HBV的清除作用。3TC对逆转录酶的高效抑制，可迅速中止肝细胞内HBV的复制，切断HBV-DNA的来源，使新的病毒颗粒不能组装，导致HBV在肝内的循环感染过程中止。同时，在机体免疫清除作用下，感染肝细胞的数量逐渐减少，靶抗原的合成和表达也随之减少，从而使肝脏内的炎症坏死反应日趋好转。
3TC不仅适用于HBeAg阳性的CHB患者，同样也适用于 HBeAg阴性/HBV—DNA阳性的CHB患者，即HBV前C区变异株感染者。3TC推荐剂量为100mg/d，疗程初步定为1年，可使92%的CHB患者血清HBV—DNA迅速降低至检测水平以下：治疗1年结束后，ALT复常率72%，炎症坏死的组织学改善率67%。治疗前ALT正常者，其HBeAg血清学转换率
, http://www.100md.com
5%左右，治疗前ALT升高至正常上限5倍以上者，其HBeAg血清学转换率65%，故治疗前ALT水平可作为用药参考。
3TC在治疗剂量下，对正常的细胞分裂毫无影响，对线粒体DNA的合成也无抑制作用，因而具有极好的安全性和耐受性。用药期间少数患者可出现乏力、恶心、头痛、肌痛等不良反应，一般较轻微。
该药存在以下问题：①停药2w后，HBV又渐回升至治疗前水平，病情复发。②长期应用3TC可诱导产生耐药性，使血清中已经转阴的HBV-DNA重新出现，甚至伴有病情的突发。用药1年以上，14%的患者可发生病毒变异，即HBV-DNA聚合酶出现YMDD变异，产生耐药性。
(2)泛昔洛韦 泛昔洛韦(FCV)是贲昔洛韦(PCV)的口服前体药物，为无环鸟苷类似物。PCV经磷酸化后，形成三磷酸
PCV(PCV-TP)，后者与d-GTP竞争插入开始复制的HBV-DNA链中，使其成为不成熟或不稳定的DNA链，进而干扰HBV-
, http://www.100md.com
DNA的复制及降低cccDNA的自我放大。此外，PCV-TP还与 dGTP竞争启动DNA逆转录及抑制HBV—DNA聚合酶活性，进一步抑制HBV-DNA的形成和HBV复制。
泛昔洛韦抑制HBV复制呈剂量依赖关系，有效剂量为 500mg，每日3次，16w为1疗程。疗程结束时，60%—70%出现HBeAg血清转换。但停药后，HBV-DNA复至治疗前水平，如治疗前ALT>3倍正常上限，出现持久的抗病毒疗效可能性较大。长期用药(1、2年)可引起DNA聚合酶基因变异，出现耐药。本药耐受性好，无明显副作用。
3 胸腺素α1
胸腺素α1(T-α1)又名日达仙，是人工合成的由28个氨基酸组成的多肽，它具有双相免疫调节作用。
①诱导非功能前体细胞，转变为具有免疫功能的T细胞。
, 百拇医药
②在异已抗原刺激下，上调Th的功能，促进IFN-α、IL-2、3等细胞因子的生成，并增强淋巴细胞的IL-2受体的表达，以提高宿主的免疫应答反应。
③调节机体的免疫平衡，既能促进免疫排异反应，又能在免疫排异反应后，通过对T细胞亚群的调节(如Th以及抑制性Tc、Ts)，迅速恢复免疫平衡，以纠正矫枉过正的免疫反应，以降低免疫损害。
T-α1的用法：1.6mg皮下注射，每周2次，6个月为1疗程，持久的完全性抗病毒效应者为25%。T-αl无不良反应，病情重忌用IFN时，T-αl是较适合的首选药。
4 联合和序贯疗法
(1) 干扰素与拉米夫定 干扰素适用于HBV—DNA低水平患者，对HBV-DNA高水平者先给予拉米夫定治疗3-4个月，抑制HBV-DNA至低水平，再用干扰素治疗。
(2) 干扰素联合胸腺素α1 有报道两药联合治疗15例患者，HBV-DNA和HBeAg的阴转率分别为60%和40%。
(3) 干扰素联合熊去氧胆酸(0.2g，每日3次) 后者有消除胆汁瘀积增加抗原表达和调节免疫作用，但不能提高对IFN的反应。
(4) FCV联合3TC 细胞模型证实可明显增强抑制HBV复制作用。3TC、FCV分别单用及二者联用，对鸭肝炎病毒(DHBV)的抑制能力是不同的，联合治疗可更有效地清除顽固的DHBV的cccDNA形式。(医学综述：(9)：555；2001), http://www.100md.com