临床使用钙拮抗剂注意的问题
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青囊医学
钙拮抗剂(CaA)广泛用于临床治疗高血压、冠心病、心律失常、脑血管病及大量非心血管病取得了医学史上的重大突破，而且新的剂型及新的同类药物仍在不断地开发之中。临床如使用CaA不当，或在治疗过程中观察不仔细，会产生不良的后果，给患者带来不利的影响或影响患者的生活质量。现就临床使用CaA过程中需要注意的问题阐述如下。
1 对心功能的影响
自70年代CaA作为血管扩张药通过减轻后负荷，降低血压而广泛用于心功能受损的高血压及冠心病治疗以来.其疗效及安全性受到关注。第一代CaA硝苯地平、异搏定、硫氮卓酮短期或长期治疗慢性充血性心力衰竭均使血流动力学和临床预后恶化。硝苯地平、异搏定与第二代CaA尼群地平、尼索地平都具有负性肌力作用，对于心功能降低的患者，短期使用可使心力衰竭加重，长期使用则导致心力衰竭恶化及心衰的病死率增加。这种情况在NYHAⅢ—Ⅳ级的患者当中最常见。而第二代CaA中的非洛地平在治疗剂量时，对心肌收缩力和心脏传导无直接作用，可显著降低血压而无负性肌力作用。第三代CaA氨氯地平可降低收缩性心力衰竭患者的病死率。氨氯地平同时能改善左室的舒张功能。因非洛地平与氨氯地平均为对血管有高度选择性的CaA，对心肌作用很小，故临床治疗伴充血性心力衰竭的高血压、冠心病是比较安全可靠的。
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2 对心肌供血的影响
CaA在临床用于心绞痛的治疗取得了一定的疗效。但使用CaA者与用利尿剂和β—受体阻滞剂比较，心肌梗死危险可增加60%。硝苯地平相关地增加冠心病的病死率。异搏定和硫氮卓酮可增加伴左室功能不良心肌梗死患者的心力衰竭发生率与病死率。目前临床已不主张使用短效硝苯地平治疗高血压，因它能使交感活化，反射性地加快心率，增加心肌耗氧量，加重心肌缺血。而硝苯地平的控释或缓释剂型及第二代中的非洛地平和第三代中的氨氯地平，它们的药代及药效学均不同于短效硝苯地平，可稳定控制24h血压，谷峰比值较高，不影响心率、心肌收缩力和心脏传导系统功能，且有较强的扩张冠脉和解除冠脉痉挛的作用，对高血压合并冠心病，尤其是对合并变异型或自发性心绞痛的原发性高血压病员有益。但临床仅在硝酸酯类或β—受体阻滞剂不能缓解心绞痛时才考虑使用。
3 对心律失常的影响
第一代CaA中的异搏定、硫氮卓酮的药效性及药代学证明，这两种药物在临床上具有很好的抗快速心律失常作用。硫氮卓酮是一个无明显负性肌力的CaA，研究发现，在中至重度心力衰竭患者伴快速房颤或房扑时，硫氮卓酮急性用药可控制心室率，改善心力衰竭症状而未见明显恶化。而心力衰竭伴快速房颤或房扑患者则不易使用异搏定，因异搏定具有明显的心肌抑制作用。有窦房结功能减退，房室传导阻滞、房室间有附加旁道时应禁用这二种药物。阵发性室上性心动过速伴血压降低者也应慎用。
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4 对神经系统及脑循环的影响
CaA在治疗高血压的过程中，随着血压的下降，脑血流也有明显的改善。动物试验及临床研究均证实了尼莫地平及盐酸氟桂嗪均有选择性地扩张恼血管。改善缺血性脑卒中患者脑部血液供应的功能：但长期使用盐酸氟桂嗪有可能致假性痴呆。其作用可能与该药作为一种CaA对突触前膜上钙通道封闭，Ca离子在神经冲动抵达轴突末梢时不能流人细胞内，突触前膜释放囊泡过程被抑制，兴奋性神经递质减少，神经肌肉的兴奋性降低，神经内分泌活动受抑制有关。停用该药后假性痴呆症状可逐渐消失。使用短效硝苯地平、尼群地平治疗高血压急症时要防止出现失语、偏瘫、昏厥、失去知觉、眩晕、呕吐、幻视等并发症。这些并发症的发生主要是由血压骤降和周围血管扩张引起窃血现象所致。老年高血压患者，有血管器质性病变，器官实质性损害，对血压骤降特别敏感。正常脑血流自动调节曲线范围是60—180mmHg，在此范围内脑血流恒定；在60mmHg以下或180mmHg以上时，脑血流因脑血管收缩而减少。老年人有器质性脑病变时，曲线右移，表现为下限移动到80mmHg，上限移动到
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220mmHg，即血压在80mmHg以下，脑血流就减少了。因此，老年人有脑血管病变时，对血压骤降往往使已经狭窄的脑动脉供血进一步不足.发生脑实质损害。周围血管窃血现象主要是脑部健康血管扩张，有病变的血管扩张不了，供血被窃，引起脑实质损害。舌下含服硝苯地平及尼群地平治疗高血压急症时可使血压速降，诱发老年人脑供血不足，使病情加重，应引起临床高度重视。
5 对肾脏的影响
伴肾损害的高血压患者中，硝苯地平可使血清肌酐和尿素含量增高。业已发现，硝苯地平可引起肾小球和肾小管功能改变，并使尿中蛋白排出增多。因此，对肾损害引起尿蛋白增加的高血压患者应禁用硝苯地平。第三代CaA氨氯地平在降压的同时兼有改善及保护肾功能的作用，故对肾功能受损的高血压患者也可以使用。
6 对糖代谢的影响
在鼠而非其他动物中，硝苯地平可减少胰岛素的分泌量。临床研究表明，糖耐量试验异常的患者中，硝苯地平可降低糖代谢的速率，并引起血糖浓度升高，较大剂量尚可使正常人血糖浓度增高。因此，临床对合并糖尿病的高血压患者应禁用硝苯地平。目前已在临床观察到氨氯地平可降低高血压患者的AngⅡ和淋巴细胞内游离钙浓度，可改善高血压大鼠和高血压患者的糖、脂代谢紊乱及降低血浆胰岛素水平，从而缓和胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性。非洛地平通过阻滞Ca离子通透，扩张血管平滑肌，增加骨骼的血流量，提高肌体胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善周围组织对葡萄糖的利用。因此，氨氯地平和非洛地平可用于高血压合并糖尿病的患者。
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7 对肺动脉的影响
美国学者曾报道1例原发性肺动脉高压患者使用硝苯地平治疗时，发现肺动脉压力更趋增高。英国学者也发现用氨氯地平治疗左室射血分数<30%的心力衰竭患者时，结果显示氨氯地平对心力衰竭患者有益，却能造成肺水肿，这很难以心肌抑制作用来解释，可能与该药扩张肺动脉有关，这应引起临床高度重视。
8 对性功能的影响
临床使用CaA引起性功能异常的报道很少。但有人报道在临床使用硝苯地平控释片治疗高血压的过程中，发现6例出现性功能异常，表现为阴茎不能勃起，性欲下降。其机制目前不详，推测可能与硝苯地平控释片稳定降压的同时，抑制了下丘脑—垂体—性腺轴的反馈机制有关。硝苯地平控释片作用时间较长，可达10h左右，长时间的对突触前膜上的钙通道封闭，当神经冲动到达时，Ca离子不能流人细胞内，突触前膜的囊泡释放受抑制，引起兴奋性神经递质释放减少，结果使与下丘脑、垂体及性腺有关的性激素分泌减少，导致性欲下降或性机能障碍。这种性机能障碍是暂时的，停用药物后即可以恢复。而短效硝苯地平则很少对性机能产生影响。
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9 对外科手术的影响
CaA能降低血小板聚集性，并延长出血时间，因而CaA已明确不宜用于手术期治疗。当合并有高血压或冠心病的患者需在降压或改善心肌供血后施行手术治疗相关疾病时，尽可能地不要使用CaA，以防术中及术后不易止血及影响切口愈合。
10 胆汁淤积
长期使用CaA，尤其是使用长效制剂的CaA可能使患者发生胆汁淤积而出现黄疸，这与胆管平滑肌扩张，胆汁排泄减少有关。及时停药并辅以疏肝利胆药物治疗可使黄疸消退。
11 对左室结构的影响
短效CaA硝苯地平对血流动力学影响较大，常引起交感神经过度兴奋，心率加快，使心肌耗氧量增加，如冠脉有病变尚能使心肌供血下降，对左室肥厚无逆转作用。而长效新型
, 百拇医药
CaA非洛地平及氨氯地平具有抗心肌缺血，降低血压，逆转左室肌肥厚，对心脏具有保护作用，故提倡使用长效剂型的
CaA。
12 下肢水肿问题
所有CaA均可引起下肢水肿。水肿可能是由于小动脉和前毛细血管扩约肌选择性扩张，从而引起毛细血管滤过压升高所致，二氢吡啶类CaA最为常见。因CaA可引起肾素—血管紧张素系统的活性增强，导致AngⅡ水平增高，产生缩血管反应和水钠潴留，可能加重心力衰竭，故应仔细与心功能不全引起的水肿相鉴别。停用CaA或使用少量利尿剂可使水肿消退。
总之，只有了解药物的特性，临床使用CaA治疗时既能提高疗效。又不至于出现潜在的加重病情的因素。目前有关
CaA的研究很多，希望能从中进一步发现对病员病情有利而少副作用的药物。, 百拇医药
1 对心功能的影响
自70年代CaA作为血管扩张药通过减轻后负荷，降低血压而广泛用于心功能受损的高血压及冠心病治疗以来.其疗效及安全性受到关注。第一代CaA硝苯地平、异搏定、硫氮卓酮短期或长期治疗慢性充血性心力衰竭均使血流动力学和临床预后恶化。硝苯地平、异搏定与第二代CaA尼群地平、尼索地平都具有负性肌力作用，对于心功能降低的患者，短期使用可使心力衰竭加重，长期使用则导致心力衰竭恶化及心衰的病死率增加。这种情况在NYHAⅢ—Ⅳ级的患者当中最常见。而第二代CaA中的非洛地平在治疗剂量时，对心肌收缩力和心脏传导无直接作用，可显著降低血压而无负性肌力作用。第三代CaA氨氯地平可降低收缩性心力衰竭患者的病死率。氨氯地平同时能改善左室的舒张功能。因非洛地平与氨氯地平均为对血管有高度选择性的CaA，对心肌作用很小，故临床治疗伴充血性心力衰竭的高血压、冠心病是比较安全可靠的。
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2 对心肌供血的影响
CaA在临床用于心绞痛的治疗取得了一定的疗效。但使用CaA者与用利尿剂和β—受体阻滞剂比较，心肌梗死危险可增加60%。硝苯地平相关地增加冠心病的病死率。异搏定和硫氮卓酮可增加伴左室功能不良心肌梗死患者的心力衰竭发生率与病死率。目前临床已不主张使用短效硝苯地平治疗高血压，因它能使交感活化，反射性地加快心率，增加心肌耗氧量，加重心肌缺血。而硝苯地平的控释或缓释剂型及第二代中的非洛地平和第三代中的氨氯地平，它们的药代及药效学均不同于短效硝苯地平，可稳定控制24h血压，谷峰比值较高，不影响心率、心肌收缩力和心脏传导系统功能，且有较强的扩张冠脉和解除冠脉痉挛的作用，对高血压合并冠心病，尤其是对合并变异型或自发性心绞痛的原发性高血压病员有益。但临床仅在硝酸酯类或β—受体阻滞剂不能缓解心绞痛时才考虑使用。
3 对心律失常的影响
第一代CaA中的异搏定、硫氮卓酮的药效性及药代学证明，这两种药物在临床上具有很好的抗快速心律失常作用。硫氮卓酮是一个无明显负性肌力的CaA，研究发现，在中至重度心力衰竭患者伴快速房颤或房扑时，硫氮卓酮急性用药可控制心室率，改善心力衰竭症状而未见明显恶化。而心力衰竭伴快速房颤或房扑患者则不易使用异搏定，因异搏定具有明显的心肌抑制作用。有窦房结功能减退，房室传导阻滞、房室间有附加旁道时应禁用这二种药物。阵发性室上性心动过速伴血压降低者也应慎用。
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4 对神经系统及脑循环的影响
CaA在治疗高血压的过程中，随着血压的下降，脑血流也有明显的改善。动物试验及临床研究均证实了尼莫地平及盐酸氟桂嗪均有选择性地扩张恼血管。改善缺血性脑卒中患者脑部血液供应的功能：但长期使用盐酸氟桂嗪有可能致假性痴呆。其作用可能与该药作为一种CaA对突触前膜上钙通道封闭，Ca离子在神经冲动抵达轴突末梢时不能流人细胞内，突触前膜释放囊泡过程被抑制，兴奋性神经递质减少，神经肌肉的兴奋性降低，神经内分泌活动受抑制有关。停用该药后假性痴呆症状可逐渐消失。使用短效硝苯地平、尼群地平治疗高血压急症时要防止出现失语、偏瘫、昏厥、失去知觉、眩晕、呕吐、幻视等并发症。这些并发症的发生主要是由血压骤降和周围血管扩张引起窃血现象所致。老年高血压患者，有血管器质性病变，器官实质性损害，对血压骤降特别敏感。正常脑血流自动调节曲线范围是60—180mmHg，在此范围内脑血流恒定；在60mmHg以下或180mmHg以上时，脑血流因脑血管收缩而减少。老年人有器质性脑病变时，曲线右移，表现为下限移动到80mmHg，上限移动到
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220mmHg，即血压在80mmHg以下，脑血流就减少了。因此，老年人有脑血管病变时，对血压骤降往往使已经狭窄的脑动脉供血进一步不足.发生脑实质损害。周围血管窃血现象主要是脑部健康血管扩张，有病变的血管扩张不了，供血被窃，引起脑实质损害。舌下含服硝苯地平及尼群地平治疗高血压急症时可使血压速降，诱发老年人脑供血不足，使病情加重，应引起临床高度重视。
5 对肾脏的影响
伴肾损害的高血压患者中，硝苯地平可使血清肌酐和尿素含量增高。业已发现，硝苯地平可引起肾小球和肾小管功能改变，并使尿中蛋白排出增多。因此，对肾损害引起尿蛋白增加的高血压患者应禁用硝苯地平。第三代CaA氨氯地平在降压的同时兼有改善及保护肾功能的作用，故对肾功能受损的高血压患者也可以使用。
6 对糖代谢的影响
在鼠而非其他动物中，硝苯地平可减少胰岛素的分泌量。临床研究表明，糖耐量试验异常的患者中，硝苯地平可降低糖代谢的速率，并引起血糖浓度升高，较大剂量尚可使正常人血糖浓度增高。因此，临床对合并糖尿病的高血压患者应禁用硝苯地平。目前已在临床观察到氨氯地平可降低高血压患者的AngⅡ和淋巴细胞内游离钙浓度，可改善高血压大鼠和高血压患者的糖、脂代谢紊乱及降低血浆胰岛素水平，从而缓和胰岛素抵抗，增加机体对胰岛素的敏感性。非洛地平通过阻滞Ca离子通透，扩张血管平滑肌，增加骨骼的血流量，提高肌体胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善周围组织对葡萄糖的利用。因此，氨氯地平和非洛地平可用于高血压合并糖尿病的患者。
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7 对肺动脉的影响
美国学者曾报道1例原发性肺动脉高压患者使用硝苯地平治疗时，发现肺动脉压力更趋增高。英国学者也发现用氨氯地平治疗左室射血分数<30%的心力衰竭患者时，结果显示氨氯地平对心力衰竭患者有益，却能造成肺水肿，这很难以心肌抑制作用来解释，可能与该药扩张肺动脉有关，这应引起临床高度重视。
8 对性功能的影响
临床使用CaA引起性功能异常的报道很少。但有人报道在临床使用硝苯地平控释片治疗高血压的过程中，发现6例出现性功能异常，表现为阴茎不能勃起，性欲下降。其机制目前不详，推测可能与硝苯地平控释片稳定降压的同时，抑制了下丘脑—垂体—性腺轴的反馈机制有关。硝苯地平控释片作用时间较长，可达10h左右，长时间的对突触前膜上的钙通道封闭，当神经冲动到达时，Ca离子不能流人细胞内，突触前膜的囊泡释放受抑制，引起兴奋性神经递质释放减少，结果使与下丘脑、垂体及性腺有关的性激素分泌减少，导致性欲下降或性机能障碍。这种性机能障碍是暂时的，停用药物后即可以恢复。而短效硝苯地平则很少对性机能产生影响。
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9 对外科手术的影响
CaA能降低血小板聚集性，并延长出血时间，因而CaA已明确不宜用于手术期治疗。当合并有高血压或冠心病的患者需在降压或改善心肌供血后施行手术治疗相关疾病时，尽可能地不要使用CaA，以防术中及术后不易止血及影响切口愈合。
10 胆汁淤积
长期使用CaA，尤其是使用长效制剂的CaA可能使患者发生胆汁淤积而出现黄疸，这与胆管平滑肌扩张，胆汁排泄减少有关。及时停药并辅以疏肝利胆药物治疗可使黄疸消退。
11 对左室结构的影响
短效CaA硝苯地平对血流动力学影响较大，常引起交感神经过度兴奋，心率加快，使心肌耗氧量增加，如冠脉有病变尚能使心肌供血下降，对左室肥厚无逆转作用。而长效新型
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CaA非洛地平及氨氯地平具有抗心肌缺血，降低血压，逆转左室肌肥厚，对心脏具有保护作用，故提倡使用长效剂型的
CaA。
12 下肢水肿问题
所有CaA均可引起下肢水肿。水肿可能是由于小动脉和前毛细血管扩约肌选择性扩张，从而引起毛细血管滤过压升高所致，二氢吡啶类CaA最为常见。因CaA可引起肾素—血管紧张素系统的活性增强，导致AngⅡ水平增高，产生缩血管反应和水钠潴留，可能加重心力衰竭，故应仔细与心功能不全引起的水肿相鉴别。停用CaA或使用少量利尿剂可使水肿消退。
总之，只有了解药物的特性，临床使用CaA治疗时既能提高疗效。又不至于出现潜在的加重病情的因素。目前有关
CaA的研究很多，希望能从中进一步发现对病员病情有利而少副作用的药物。, 百拇医药