原发性胆汁性肝硬化
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青囊医学
原发性胆汁性肝硬化(PBC)是一种以妇女为主(男女之比为1：9)的慢性进行性疾病。其特点为肝内胆管进行性破坏，伴随门脉周围炎症，最终导致肝纤维化和肝硬化。PBC与丙酮酸脱氢酶复合物抗体，即抗线粒体抗体(AMA)密切相关，其发病机制不详，并且尚无确定的药物治疗。对那些症状难以控制者和终末期患者，肝移植是惟一有效的治疗措施。
1 发病机制
PBC的具体发病机制不明。该病一直被认为是自身免疫性疾病的范例。由于大多数淋巴细胞为CD4细胞而偶见CD8和B细胞，因而提示免疫机制参与了PBC的发病。一些研究还发现，PBC患者门脉周围γδ细胞增多。另外，对肝细胞克隆进行分析的结果显示，Thl细胞略占优势，并且可以观察到大量异质性T细胞受体被占用。受损胆管细胞过度表达粘附分子、Ⅱ型MHC分子、线粒体抗原及白细胞介素-2受体等，同时还表达肿瘤坏死因子和γ-干扰素。但是，这些观察结果并不足以证明自身免疫机制导致PBC，因为它们也可见于包括肝外胆管阻塞在内的其他任何胆汁瘀积性疾病。虽然PBC晚期可见Ⅱ型MHC的过度表达，但胆管上皮细胞却不表达共同刺激抗原B7。这提示胆管上皮细胞不将线粒体抗原递呈给免疫系统。由于在淋巴结巨噬细胞中可见AMA，因而提示抗原递呈可能发生于淋巴结而非肝脏。但是，迄今为止尚缺乏AMA参与PBC发病的证据。用E2(丙酮酸脱氢酶成分、二氢酯酰胺乙酰转移酶)对动物进行免疫可产生AMA，但未见胆管损害现象发生。
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一些研究提示，许多病原微生物可能激发PBC，其中包括大肠杆菌和gordoae分支杆菌，但迄今尚缺乏足够的证据。在PBC患者的胆管细抱中发现一种病毒样颗粒，但这些颗粒与PBC的关系尚待确定：包括氯丙嗪在内的许多药物也被怀疑可能引起PBC，但究竟是它们引起PBC，还是其使
PBC的症状明显化，目前也不清楚。最近的研究显示，PBC患者的淋巴细胞和胆管细胞中AE2(一种阴离子转运物质)水平下降。由于该物质司职氯化物/碳酸氢盐的交换，因而认为其活性的降低可能引起胆汁瘀积。
2 临床表现
PBC可分为4期：①肝功能正常的无症状期。②肝功能异常的无症状期。③临床期。④失代偿期。临床期可有瘙痒、昏睡、黄疸、乏力、肝大等症状。失代偿期的临床表现为肝失代偿的症状和体征，如腹水、静脉曲张破裂出血和黄疸等。
2/3的PBC患者具有其他自身免疫性疾病的临床表现，其中包括：干燥角膜结膜炎，多关节炎，类风湿性关节炎，硬皮病和自身免疫性甲状腺病(特别是甲状腺机能减退)，扁平苔癣和盘状红斑狼疮等皮肤损害，恶性贫血，远端肾小管性酸中毒和间质性肺炎，纤维肺泡炎、重症肌无力、血小板减少性紫癜及Addison病等。另外，虽然关于PBC是否可增加肝外癌症危险的问题尚存争论，但最近的一项研究估计，PBC患者患肝细胞癌的相对危险增加20倍，患其他任何癌症的危险也增加。
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3 实验室检查
(1) 肝功能试验 PBC的特征性肝功能试验异常表现为血清碱性磷酸酶(AKP)、5—核苷酸酶和7—谷氨酰转肽酶水平升高，血清转氨酶水平轻度升高、血清胆红素水平早期正常，晚期升高等。
(2) 免疫学特点 血清免疫球蛋白(特别是IgG和IgM)水平升高。PBC患者的血清中可发现许多自身抗体，其中包括抗核抗体、抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝点抗体、Ro、La、抗α-烯醇化酶抗体和淋巴细胞毒抗体等。但在众多抗体中只有抗核孔复合物抗体和AMA与PBC密切相关。
大约25%的PBC患者具有循环核外壳蛋白抗体。这些针对210kD的透膜蛋白(gp210)抗体对PBC具有特异性。近一半的AMA阴性PBC患者也存在该抗体。其主要表型为胞浆内一种具有羟基末端区的短链15-氨基酸。对PBC具有特异性的其他复合物抗体的阳性率仅为1%。
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PBC患者AMA的阳性率为96%。AMA可分为M1—M9。它也可存在于其他一些疾病，如药物性疾病、心肌病、系统性红斑狼疮、结核病、麻风、丙型肝炎和梅毒等。但以M2对PBC最具特异性。线粒体自身抗原存在于PBC患者胆管上皮细胞的表面，而其他肝病则不然。在体外，AMA可抑制丙酮酸脱氢酶的活性。
一小部分PBC患者虽具有该病典型的组织学的特点，但血清AMA，却呈阴性。由于这些患者的血清转氨酶活性和IgG水平升高并存在抗核抗体等，因而有时被诊断为自身免疫性胆管炎。在AMA阳性和阴性肉芽肿性胆管炎之间，无明显的组织学差异，而且，AMA阴性患者E2的异常分布与在AMA阳性之PBC中所见相似。虽然该类患者在开始时对皮质激素治疗有很好的生化反应，但整个病程和对治疗的反应与
PBC相似。因此，所谓的自身免疫性胆管炎应视为PBC的变体而非一种独立的疾病。
(3) 病理学特点 对PBC具有诊断意义的组织病理学特点为非化脓性破坏性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。其病理可分为
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4期：①胆管炎期。②胆管消失增殖期。③瘢痕期：④肝硬化期。其中胆管炎期(Ⅰ期)的胆管损害和肉芽肿性改变，是
PBC最具特征性的改变。
PBC的主要鉴别诊断为结节病，因为后者肝细胞内也可见非干酪样肉芽肿。免疫介导的胆管损害还可见于移植物抗宿主病，丙型肝炎和原发性硬化性胆管炎等。
关于是否需要通过肝活检以协助诊断PBC和估计其预后的问题尚存争论。但AMA-E2与肝组织病理学在确立PBC的诊断方面所具有的很强的一致性意味着，除非临床和血清学特点含糊不清，否则无需通过肝组织学检查诊断PBC。但在临床实践中，肝活检仍常用于PBC的诊断。
4 治 疗
(1) 对症治疗
对症治疗主要是针对瘙痒、昏睡和骨病三种主要症状的治疗。治疗瘙痒的主要药物为消胆胺。利福平、熊去氧胆酸(UDCA)、纳洛酮等也可试用；丁螺环酮(buspi
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rone)可用于昏睡的治疗。该药乃一种血清素-1A受体激动剂，它通过刺激血清素的释放而增加促皮质激素的释放。它的应用基于以下的研究结果，即动物胆汁瘀积使下丘脑促皮质激素释放激素的浓度下降；从而导致动物身体活动能力下降；治疗骨病的药物有维生素D、钙剂、雌激素等。
(2) 特异性药物治疗
在PBC发病机制未明的情况下，要对其进行确定的合理治疗是困难的。目前只有UDCA被正式批准用于PBC的特异性治疗。UDCA主要通过免疫调节，利胆和细胞保护机制而发挥其对PBC的治疗作用。UDCA可以矫正PBC的许多免疫异常，其中最主要的是减少胆管上皮细胞表面HLA—Ⅰ或Ⅱ和其他粘附分子的表达、调节局部细胞因子的分泌。UDCA还可使循环血中IgM、7-干扰素和毒性T细胞水平下降。关于它的利胆作用，主要是因为UDCA及其结合物可促进胆汁的流动。它可以促进富含碳酸氢盐的胆汁分泌，从而防止胆汁在毛细胆管的瘀积。它还可促使肝细胞排泌胆红素等有机阴离子，因而使血清胆红素水平下降。UDCA不仅增加胆汁酸的分泌，而且增加回肠对内源性胆汁酸的重吸收。上述作用的综合结果是胆汁酸池的增加。在患者罹内源性疏水性胆汁酸之害的情况下，应用亲水性UDCA可减轻前者的毒性。UDCA除具有上述间接的细胞保护作用外，尚具有直接的细胞保护作用。有研究显示，UDCA可保护肝细胞线粒体免受损害而使能量产生增加。
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基于上述的作用机制，几项随机、前瞻、双盲研究显示， UDCA具有改善肝生化指标和延缓门脉高压并发症进展速度的作用。但是，关于其能否减少肝移植率和改善移植后生存率问题，目前尚不清楚。
其他药物，如甲氨喋呤、环胞素A、肾上腺皮质激素、秋水仙碱和硫唑嘌呤等，与UDCA联合治疗方案尚未显示出明显的治疗效果；一些新的免疫抑制剂，如纳巴霉素(rapamycin)和霉酚酸(mycophenolate)等正在试验研究中。
5 肝移植
对终末期PBC患者而言，肝移植仍然是惟一有效的治疗措施。肝移植的指征为：临床期(如具有难治性瘙痒或昏睡症状)或终末期患者。肝移植后瘙痒和昏睡症状迅速消失，1年后骨质丢失速度明显减慢：生活质量即使不能完全恢复正常.也可以保持非常良好的状态：但移植后排异反应和移植后复发问题，仍是影响预后的主要因素，尚待进一步深入研究。(医学综述：(9)：556；2001), http://www.100md.com
1 发病机制
PBC的具体发病机制不明。该病一直被认为是自身免疫性疾病的范例。由于大多数淋巴细胞为CD4细胞而偶见CD8和B细胞，因而提示免疫机制参与了PBC的发病。一些研究还发现，PBC患者门脉周围γδ细胞增多。另外，对肝细胞克隆进行分析的结果显示，Thl细胞略占优势，并且可以观察到大量异质性T细胞受体被占用。受损胆管细胞过度表达粘附分子、Ⅱ型MHC分子、线粒体抗原及白细胞介素-2受体等，同时还表达肿瘤坏死因子和γ-干扰素。但是，这些观察结果并不足以证明自身免疫机制导致PBC，因为它们也可见于包括肝外胆管阻塞在内的其他任何胆汁瘀积性疾病。虽然PBC晚期可见Ⅱ型MHC的过度表达，但胆管上皮细胞却不表达共同刺激抗原B7。这提示胆管上皮细胞不将线粒体抗原递呈给免疫系统。由于在淋巴结巨噬细胞中可见AMA，因而提示抗原递呈可能发生于淋巴结而非肝脏。但是，迄今为止尚缺乏AMA参与PBC发病的证据。用E2(丙酮酸脱氢酶成分、二氢酯酰胺乙酰转移酶)对动物进行免疫可产生AMA，但未见胆管损害现象发生。
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一些研究提示，许多病原微生物可能激发PBC，其中包括大肠杆菌和gordoae分支杆菌，但迄今尚缺乏足够的证据。在PBC患者的胆管细抱中发现一种病毒样颗粒，但这些颗粒与PBC的关系尚待确定：包括氯丙嗪在内的许多药物也被怀疑可能引起PBC，但究竟是它们引起PBC，还是其使
PBC的症状明显化，目前也不清楚。最近的研究显示，PBC患者的淋巴细胞和胆管细胞中AE2(一种阴离子转运物质)水平下降。由于该物质司职氯化物/碳酸氢盐的交换，因而认为其活性的降低可能引起胆汁瘀积。
2 临床表现
PBC可分为4期：①肝功能正常的无症状期。②肝功能异常的无症状期。③临床期。④失代偿期。临床期可有瘙痒、昏睡、黄疸、乏力、肝大等症状。失代偿期的临床表现为肝失代偿的症状和体征，如腹水、静脉曲张破裂出血和黄疸等。
2/3的PBC患者具有其他自身免疫性疾病的临床表现，其中包括：干燥角膜结膜炎，多关节炎，类风湿性关节炎，硬皮病和自身免疫性甲状腺病(特别是甲状腺机能减退)，扁平苔癣和盘状红斑狼疮等皮肤损害，恶性贫血，远端肾小管性酸中毒和间质性肺炎，纤维肺泡炎、重症肌无力、血小板减少性紫癜及Addison病等。另外，虽然关于PBC是否可增加肝外癌症危险的问题尚存争论，但最近的一项研究估计，PBC患者患肝细胞癌的相对危险增加20倍，患其他任何癌症的危险也增加。
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3 实验室检查
(1) 肝功能试验 PBC的特征性肝功能试验异常表现为血清碱性磷酸酶(AKP)、5—核苷酸酶和7—谷氨酰转肽酶水平升高，血清转氨酶水平轻度升高、血清胆红素水平早期正常，晚期升高等。
(2) 免疫学特点 血清免疫球蛋白(特别是IgG和IgM)水平升高。PBC患者的血清中可发现许多自身抗体，其中包括抗核抗体、抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝点抗体、Ro、La、抗α-烯醇化酶抗体和淋巴细胞毒抗体等。但在众多抗体中只有抗核孔复合物抗体和AMA与PBC密切相关。
大约25%的PBC患者具有循环核外壳蛋白抗体。这些针对210kD的透膜蛋白(gp210)抗体对PBC具有特异性。近一半的AMA阴性PBC患者也存在该抗体。其主要表型为胞浆内一种具有羟基末端区的短链15-氨基酸。对PBC具有特异性的其他复合物抗体的阳性率仅为1%。
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PBC患者AMA的阳性率为96%。AMA可分为M1—M9。它也可存在于其他一些疾病，如药物性疾病、心肌病、系统性红斑狼疮、结核病、麻风、丙型肝炎和梅毒等。但以M2对PBC最具特异性。线粒体自身抗原存在于PBC患者胆管上皮细胞的表面，而其他肝病则不然。在体外，AMA可抑制丙酮酸脱氢酶的活性。
一小部分PBC患者虽具有该病典型的组织学的特点，但血清AMA，却呈阴性。由于这些患者的血清转氨酶活性和IgG水平升高并存在抗核抗体等，因而有时被诊断为自身免疫性胆管炎。在AMA阳性和阴性肉芽肿性胆管炎之间，无明显的组织学差异，而且，AMA阴性患者E2的异常分布与在AMA阳性之PBC中所见相似。虽然该类患者在开始时对皮质激素治疗有很好的生化反应，但整个病程和对治疗的反应与
PBC相似。因此，所谓的自身免疫性胆管炎应视为PBC的变体而非一种独立的疾病。
(3) 病理学特点 对PBC具有诊断意义的组织病理学特点为非化脓性破坏性胆管炎或肉芽肿性胆管炎。其病理可分为
, 百拇医药
4期：①胆管炎期。②胆管消失增殖期。③瘢痕期：④肝硬化期。其中胆管炎期(Ⅰ期)的胆管损害和肉芽肿性改变，是
PBC最具特征性的改变。
PBC的主要鉴别诊断为结节病，因为后者肝细胞内也可见非干酪样肉芽肿。免疫介导的胆管损害还可见于移植物抗宿主病，丙型肝炎和原发性硬化性胆管炎等。
关于是否需要通过肝活检以协助诊断PBC和估计其预后的问题尚存争论。但AMA-E2与肝组织病理学在确立PBC的诊断方面所具有的很强的一致性意味着，除非临床和血清学特点含糊不清，否则无需通过肝组织学检查诊断PBC。但在临床实践中，肝活检仍常用于PBC的诊断。
4 治 疗
(1) 对症治疗
对症治疗主要是针对瘙痒、昏睡和骨病三种主要症状的治疗。治疗瘙痒的主要药物为消胆胺。利福平、熊去氧胆酸(UDCA)、纳洛酮等也可试用；丁螺环酮(buspi
, 百拇医药
rone)可用于昏睡的治疗。该药乃一种血清素-1A受体激动剂，它通过刺激血清素的释放而增加促皮质激素的释放。它的应用基于以下的研究结果，即动物胆汁瘀积使下丘脑促皮质激素释放激素的浓度下降；从而导致动物身体活动能力下降；治疗骨病的药物有维生素D、钙剂、雌激素等。
(2) 特异性药物治疗
在PBC发病机制未明的情况下，要对其进行确定的合理治疗是困难的。目前只有UDCA被正式批准用于PBC的特异性治疗。UDCA主要通过免疫调节，利胆和细胞保护机制而发挥其对PBC的治疗作用。UDCA可以矫正PBC的许多免疫异常，其中最主要的是减少胆管上皮细胞表面HLA—Ⅰ或Ⅱ和其他粘附分子的表达、调节局部细胞因子的分泌。UDCA还可使循环血中IgM、7-干扰素和毒性T细胞水平下降。关于它的利胆作用，主要是因为UDCA及其结合物可促进胆汁的流动。它可以促进富含碳酸氢盐的胆汁分泌，从而防止胆汁在毛细胆管的瘀积。它还可促使肝细胞排泌胆红素等有机阴离子，因而使血清胆红素水平下降。UDCA不仅增加胆汁酸的分泌，而且增加回肠对内源性胆汁酸的重吸收。上述作用的综合结果是胆汁酸池的增加。在患者罹内源性疏水性胆汁酸之害的情况下，应用亲水性UDCA可减轻前者的毒性。UDCA除具有上述间接的细胞保护作用外，尚具有直接的细胞保护作用。有研究显示，UDCA可保护肝细胞线粒体免受损害而使能量产生增加。
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基于上述的作用机制，几项随机、前瞻、双盲研究显示， UDCA具有改善肝生化指标和延缓门脉高压并发症进展速度的作用。但是，关于其能否减少肝移植率和改善移植后生存率问题，目前尚不清楚。
其他药物，如甲氨喋呤、环胞素A、肾上腺皮质激素、秋水仙碱和硫唑嘌呤等，与UDCA联合治疗方案尚未显示出明显的治疗效果；一些新的免疫抑制剂，如纳巴霉素(rapamycin)和霉酚酸(mycophenolate)等正在试验研究中。
5 肝移植
对终末期PBC患者而言，肝移植仍然是惟一有效的治疗措施。肝移植的指征为：临床期(如具有难治性瘙痒或昏睡症状)或终末期患者。肝移植后瘙痒和昏睡症状迅速消失，1年后骨质丢失速度明显减慢：生活质量即使不能完全恢复正常.也可以保持非常良好的状态：但移植后排异反应和移植后复发问题，仍是影响预后的主要因素，尚待进一步深入研究。(医学综述：(9)：556；2001), http://www.100md.com