老年性痴呆病因及药物治疗
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青囊医学
1 老年性痴呆病因
老年性痴呆(AD)是一种以进行性记忆丧失为主要表现的大脑变性疾病。病理上以大脑皮层、海马等部位出现大量淀粉斑块、神经原纤维缠结以及大量记忆性神经元丧失为特征。AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关，值得重视。
1.1 基因学说 近年来对AD的遗传学和分子生物学研究取得明显进展。已经发现：①14号染色体上的S182或AD3基因突变是80%家族性AD的病因。②21号染色体上β淀粉样蛋白前体(APP)基因突变是2%—3%早发家族AD病例的病因。③1号染色体上STM2基因与S182基因有高度同源性，它的突变与祖先来自德国黑森州VG家族性AD患者有关。④ApoE4等位基因是晚发AD的重要危险因子，有近2/3的AD患者至少有一个ApoE4等位基因。最近发现PS-1基因多态性与SAD有关，PS-2基因可引起细胞凋亡。这些基因突变或等位基因多态性变化的结果造成患者脑内出现大量β淀粉样蛋白(β-AP)沉积和神经元变性。总之，基因学说虽是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非基因因素亦起着重要作用。
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1.2 胆碱能学说 自70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后。经过随后大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AchE)和乙酰胆碱(Ach)合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。但这种并非特异，其他原因所致痴呆也可造成。故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。调节胆碱能系统功能始终是临床治疗
AD药物的作用主流。
1.3 传染学说 为数不少的研究者认为AD可能类似于 Kurn及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒(prion)引起的。该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式。在
AD中可出现严重的病理改变——嗜银、嗜刚果红的淀粉沉着斑，这种斑被命名为Kuru斑。使人们有理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。
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1.4 铝中毒学说 流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。AD患者脑中铝含量往往是正常对照组的4倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进β-AP的沉积和神经质纤维缠结(NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些研究表明，铝所造成的NFT和AD患者大脑内的NFT病理结构不尽相同，也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。
1.5 自由基学说 由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起AD病因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同一”的观点。
1.6 炎症学说 研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应，而非因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。胶质细胞吞噬外源性β-
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AP，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，细胞因子，造成AD的慢性炎症并能促进APP合成，导致β-AP大量产生而在脑组织中沉积。
1.7 钙超载学说 该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必须的，如葡萄糖代谢降低则会引起钙离子内流增加。β-AP过度产生则会引发细胞内钙离子浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过高的钙离子水平使Calpain激活引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供最后共同通路。
1.8 代谢紊乱 人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成APP。在AD患者则易发生β-AP沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，钙离子内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。
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上述研究表明，AD的病因甚为复杂，多因异质是其病因学的基本特点。各种假说虽有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解释AD复杂、广泛的神经系统病理变化。但有两点是值得肯定的，一是AD的发病与机体衰老有关，二是遗传因素在多数AD发病中是重要因素。近年来，β-AP学说已成为研究的热点，许多研究表明β-AP是在机体衰老基础上产生的结果，同时正是由于β-AP在脑内的大量聚集而导致AD发生。随着子生物学和相关学科的发展，对AD的病因及发病机制的认识必将更加深入。
2 老年性痴呆的药物治疗
尽管AD的病因并不明确，但有多种假说从不同的角度阐述了AD的病因及发病机制。依据这些假说，提出了不同的治疗途径，现将针对这些途径的主要药物综述如下。
2.1 胆碱能药物 研究表明，AD患者胆碱能活性降低是认知记忆功能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障碍所引起。理论上下列6类药物可用以改善胆碱能缺陷：①AchE抑制剂(AchEI)。通过抑制Ach降解来提高突触
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Ach效力。②胆碱前体。如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。③Ach促释剂。可使突触前膜Ach释放增加。④M1和
M3受体激动剂。在突触后受体上能模似Ach。⑤M2和M4受体拮抗剂。作用于突触前受体，通过负反馈来调节Ach的释放。⑥烟碱激动剂或烟碱样物质。可促进Ach的释放。在这些药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成功者是
AchEI，第一代产品他克林(tacrine)，商品名cognex，派可致。于1993年被FDA批准为治疗AD的第一个药物，具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为3.5h。一个为期30例剂量160mg/d的临床研究表明，临床治疗每天需服用4次才能收到较好疗效。近期研究认为患者性别和ApoE基因类型与临床疗效有关。女性、ApoE2和ApoE3携带者的治疗效果明显优于ApoE4携带者，而男性则未见有任何差别。表明含有ApoE2、3基因型的女性AD患者对他克林更为敏感。其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。第一代中尚有毒扁豆碱、氨基吖啶、四羟氨基吖啶等。其中毒扁豆碱虽有改善学习记忆作用，但作用时间短，安全范围窄，口服生物利用度低，药物化学结构稳定性差，治疗剂量个体差异大，且为非选择性AchEI。已研究出长效缓释制剂庚基毒扁豆碱(eptastig
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mine)，并进入临床实验。安理申(donepezil，E2020)是由卫材/ Pfizer公司研制，1997年1月和4月分别在美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性AchEI，和其他非特异性
AchEI相比，副作用小。临床实验结果提示donepezil能改善轻、中度AD患者的智能。它和他克林相比，有许多优点：①药物作用时间长，半衰期达70h，每日1次即可。②药效强，是他克林3倍。③副作用小，无肝毒性。艾斯能(ENA713)是一个选择性AchEI和丁酰胆碱脂酶抑制剂(BuChEI)，由瑞士
Sandoz公司开发，在肝脏代谢，对大脑皮层和海马区AchEI和 BuChEI作用最强，故临床有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂量依赖，维持时间短。1996年进行Ⅲ期临床实验，1997年已在瑞士上市。其他如Metrifonate(美曲磷脂，敌百虫)、加兰他敏、维那克林、Huperzne等均显示一定的临床效应，但多数尚未进入临床。
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新近的研究的焦点多集中在胆碱能受体(M1和N)激动剂和M2受体拮抗剂上。前者如AFl02B、SR-46559A、ABT-148、icotine等，后者如BIBN-99、AF-DXll6等，它们作用的选择性更强，不良反应较少，已在临床中试用。
2.2 作用于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的药物 根据兴奋性氨基酸(EAA)中毒学说，体内EAA在生理情况下可选择性地与递质受点结合，激活NMDA受体，使钙通道开放，钙离子内流，调节兴奋性突触的传递和发育过程中的突触可塑性，参与学习记忆的形成。但当EAA过度兴奋，NMDA受体则可影响学习记忆的可塑性，细胞内钙超载，进而引起神经细胞死亡。应用NMDA受体拮抗治疗AD已显示出良好前景，以美金刚胺(memantine)为代表的这类药物在临床和基础研究方面均有较好的效应，故值得深入研究。
2.3 抗氧化剂 来自动物和人的研究证实，氧化机制在神经元的缺失中起主要作用。脑老化易受氧化损害导致DNA差错，细胞膜损伤和神经元坏死的神经元变性瀑布样反应。在
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AD患者中更是如此。基于此学说，应用药物旨在提高AD患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。维生素E
(VitE)和炔苯丙胺(L-deprenyl或selegiline)(10mg/d，2年)。结果，二药均能延缓AD的进程，但同时服用未见叠加效应，对改善患者记忆力或提高患者完成智力工作的能力也未出现。但它的优势是无明显副作用，价格低廉，易被患者或家庭接受。美国NIH对患者应用selegiline作出评估，认为对AD有效，与他克林合用，增强后者疗效。褪黑素是松果体分泌的一种重要激素，随增龄而分泌降低，为一较有前途的抗氧化剂。其自由基清除能力是VitE的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。作为细胞内自由基清除剂，褪黑素的高亲脂性使其易透过生物膜，并有部分亲水性，使其能进一步穿过胞浆进人细胞核，更好地发挥抗氧化作用。体外实验证实，褪黑素可阻止β-AP诱导的细胞氧化性损伤及胞内钙离子升高，以及经培养的神经细胞的死亡。银杏制剂EGB7616已在德国作为治疗痴呆药物上市，疗效显著。其作用机制与所含成分有抗氧化、清除自由基、增加脑血流、改善脑功能等有关，此外尚有其他自由基清除剂：去铁敏、艾地苯醌(idebenone)和甲磺酸替拉扎特(tirilazad
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mesylate)等。
2.4 抗感染药物 AD免疫炎症学说被相当多的实验证明。在老年斑和变性细胞周围的小胶质细胞产生炎性细胞因子，其中白细胞介素1和白细胞介素6促进了APP合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的β-AP。这一假说来源于流行病学调查，患有风湿性关节炎的患者在服用非甾体类消炎药后其AD的发病率明显下降或AD患病时间推迟。1993年Koges用此类药物吲哚美辛(indomethacin)进行半年临床观察，初步结论是该非甾体消炎药可延缓AD进展，表明非甾体类消炎药与AD的发病呈负相关，并在《Science》杂志上公布。美国老化研究所(NIA)所做的研究发现，曾服用过激素和阿司匹林以外消炎药的人患AD的危险性可减少60%，尽管部分人口服药时间达2年。此外，近年来，一种新的非甾体消炎药替尼达普(tenidap)在实验中已显出较好效应，据认为这种能抑制白细胞介素6合成的药物可能对AD有一定疗效。
2.5 抑制β-AP形成药 β-AP是一个由40-43个氨基酸组成的多肽，来源于其前体蛋白β-APP，其存在有两种状态：一是可溶性成分，在各种体液(包括脑脊液)中均可见到；一是难溶性成分，主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成β-AP斑。在
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AD患者中由于脑组织存在有大量β-AP沉积，产生神经毒性反应，导致记忆、认知障碍和神经元缺失、变性和NFT。因此，阻止β-AP的形成和沉积，促进β-AP代谢，是治疗AD的重要步骤和关键环节。据报道，VitE除具有抗氧化效应外，尚能通过清除和抑制海马CA1区β-AP的沉积来实现治疗AD的目的，且作用效果随时间的延长而更为明显。雌激素(estro
gen)能提高APP正常代谢分泌作用，促进脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内β-AP沉积。氯喹也是一有潜在的对AD有治疗作用的药物，通过抗感染减少APP生成并能减少APP的异常降解。也有研究认为由于老年斑中增生的小胶质细胞导致炎性反应，使APP合成β-AP过量。故应用非甾体类消炎镇痛药也有减少β-AP形成之作用。近年来，采用基因治疗可能是阻止β-AP产生的一条重要途径。迄今为止，这类研究尚处于基础研究阶段，要得出结论，为时尚早。另外，还有一些药物如刚果红、烟碱、氨苯乙酸苯，jntegrin和transthyretin等能阻止β-AP的沉积。目前，针对β-AP是AD形成的关键因素，从β-AP入手，寻找阻止β-AP合成和沉积的药物，已成为药物研究的方向，其开发应用前景十分广阔。
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2.6 钙离子拮抗剂 正常情况下，细胞膜能将细胞内的钙离子泵出细胞外以维持内环境的稳定。在AD患者，这种机制严重受损，造成细胞内钙超载，神经元损伤和凋亡。在含有NVF的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞均可见到钙堆积，钙拮剂能拮抗这种状态，其作用机制是抑制钙超载，减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。因而可改善动物和人的学习记忆和认知功能。目前常用的药物有尼莫地平、氟桂嗪等。
2.7 神经营养剂 是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子(NGF)，保证并维持着胆碱能神经元的存活。第一例接受NGF治疗的是一位患AD
8年的妇女，通过脑室泵入，结果显示NGF可对抗AD造成的胆碱能缺陷，提高皮层血流量，保护脑细胞。相关的药物还包括脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-3。由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床前实验阶段。
2.8 促代谢药物 这类药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特定的神经介质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和记忆能力。临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。使用最多者为脑复康(哌拉西坦)，此外尚有阿尼西坦(aniracetam)、奥拉西坦
(oxiracetam)、普拉西坦等。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全，已进入临床前期。(医学综述：3：170；2002), 百拇医药
老年性痴呆(AD)是一种以进行性记忆丧失为主要表现的大脑变性疾病。病理上以大脑皮层、海马等部位出现大量淀粉斑块、神经原纤维缠结以及大量记忆性神经元丧失为特征。AD的病因复杂，目前尚未明确，但有以下几种学说与AD发病有关，值得重视。
1.1 基因学说 近年来对AD的遗传学和分子生物学研究取得明显进展。已经发现：①14号染色体上的S182或AD3基因突变是80%家族性AD的病因。②21号染色体上β淀粉样蛋白前体(APP)基因突变是2%—3%早发家族AD病例的病因。③1号染色体上STM2基因与S182基因有高度同源性，它的突变与祖先来自德国黑森州VG家族性AD患者有关。④ApoE4等位基因是晚发AD的重要危险因子，有近2/3的AD患者至少有一个ApoE4等位基因。最近发现PS-1基因多态性与SAD有关，PS-2基因可引起细胞凋亡。这些基因突变或等位基因多态性变化的结果造成患者脑内出现大量β淀粉样蛋白(β-AP)沉积和神经元变性。总之，基因学说虽是AD发病的重要因素，但不是唯一因素，其他非基因因素亦起着重要作用。
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1.2 胆碱能学说 自70年代初发现胆碱能系统与学习记忆密切相关后。经过随后大量的研究证实AD患者胆碱乙酰化酶(ChAT)、乙酰胆碱酯酶(AchE)和乙酰胆碱(Ach)合成、释放、摄取等功能均有不同程度损害，伴胆碱能神经元缺失和变性，进而提出AD的胆碱能损伤学说。但这种并非特异，其他原因所致痴呆也可造成。故胆碱能受损可能是多种原因所致痴呆的共同的归宿。调节胆碱能系统功能始终是临床治疗
AD药物的作用主流。
1.3 传染学说 为数不少的研究者认为AD可能类似于 Kurn及Creutzfeldt-Jakob病，是由朊病毒(prion)引起的。该病毒是一种缺乏核酸的蛋白性传染颗粒，由于某种原因，朊病毒的正常形式经过复杂的过程转变成不正常的蛋白形式。在
AD中可出现严重的病理改变——嗜银、嗜刚果红的淀粉沉着斑，这种斑被命名为Kuru斑。使人们有理由相信病理改变相似性是AD中朊病毒感染证据。但直至今日，尚未从AD脑中真正分离出病毒。
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1.4 铝中毒学说 流行病学调查表明，长期接触或高铝饮食者，AD的患病率明显提高。AD患者脑中铝含量往往是正常对照组的4倍。铝在脑内以硅酸盐形式存在，能够促进β-AP的沉积和神经质纤维缠结(NFT)，阻抑蛋白质的合成。但也有不同的实验结果，一些研究表明，铝所造成的NFT和AD患者大脑内的NFT病理结构不尽相同，也有认为AD患者血清及脑铝并不升高。
1.5 自由基学说 由于脑含有高度不饱和脂肪酸、儿茶酚胺，进行着较高水平的氧化代谢。故是自由基最易侵袭的靶器官，而脑内自由基清除形成保护剂的水平相当低。脑老化过程中，神经元细胞膜上不饱和脂肪酸被氧化而产生大量自由基，损伤细胞膜、细胞器。以线粒体的损伤最为严重。但究竟AD脑中自由基增加是引起AD病因抑或是AD发病过程中的结果，虽未有定论，但趋向于“因果同一”的观点。
1.6 炎症学说 研究表明，遗传、年龄、环境等因素，可使炎性蛋白质和小胶质细胞活化。在AD患者，神经元的损害大多因机体对病原体的炎症反应，而非因病原体本身所致。炎症反应既对病变区的病原体碎片，也对周围旁观神经元造成损害而产生更多病灶，形成一个不断加强的自身毒性环路，由病变局部的胶质细胞产生并维持。胶质细胞吞噬外源性β-
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AP，但不产生分解反应，它们在吞噬后被激活，产生各种炎性介质，细胞因子，造成AD的慢性炎症并能促进APP合成，导致β-AP大量产生而在脑组织中沉积。
1.7 钙超载学说 该学说认为，正常生理性钙浓度是维持神经元的正常功能所必须的，如葡萄糖代谢降低则会引起钙离子内流增加。β-AP过度产生则会引发细胞内钙离子浓度升高，导致神经细胞功能紊乱。过高的钙离子水平使Calpain激活引起细胞结构区的破坏，促进Tau蛋白高度磷酸化，导致细胞进一步受损，为AD神经变性病变提供最后共同通路。
1.8 代谢紊乱 人体衰老、机体能量代谢下降，导致脑功能不足。通常在正常情况下所有组织均可合成APP。在AD患者则易发生β-AP沉积，进而形成老年斑和NFT。另外谷氨酸是脑内兴奋性氨基酸，在学习记忆、突触可塑性等方面有重要作用。若脑内谷氨酸升高使其受体过度激活，钙离子内流增加，细胞内钙超载致神经元死亡，并可使Tau蛋白产生类神经纤维缠结的聚合物。
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上述研究表明，AD的病因甚为复杂，多因异质是其病因学的基本特点。各种假说虽有其合理的一面，但均有其局限性，不能全面解释AD复杂、广泛的神经系统病理变化。但有两点是值得肯定的，一是AD的发病与机体衰老有关，二是遗传因素在多数AD发病中是重要因素。近年来，β-AP学说已成为研究的热点，许多研究表明β-AP是在机体衰老基础上产生的结果，同时正是由于β-AP在脑内的大量聚集而导致AD发生。随着子生物学和相关学科的发展，对AD的病因及发病机制的认识必将更加深入。
2 老年性痴呆的药物治疗
尽管AD的病因并不明确，但有多种假说从不同的角度阐述了AD的病因及发病机制。依据这些假说，提出了不同的治疗途径，现将针对这些途径的主要药物综述如下。
2.1 胆碱能药物 研究表明，AD患者胆碱能活性降低是认知记忆功能障碍的主要原因。其关键症状系由胆碱能神经功能障碍所引起。理论上下列6类药物可用以改善胆碱能缺陷：①AchE抑制剂(AchEI)。通过抑制Ach降解来提高突触
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Ach效力。②胆碱前体。如磷脂酰胆碱可增加胆碱的生物利用度。③Ach促释剂。可使突触前膜Ach释放增加。④M1和
M3受体激动剂。在突触后受体上能模似Ach。⑤M2和M4受体拮抗剂。作用于突触前受体，通过负反馈来调节Ach的释放。⑥烟碱激动剂或烟碱样物质。可促进Ach的释放。在这些药物中，目前改善本病胆碱能缺陷与症状最成功者是
AchEI，第一代产品他克林(tacrine)，商品名cognex，派可致。于1993年被FDA批准为治疗AD的第一个药物，具有高度脂溶性，极易透过血脑屏障，其半衰期约为3.5h。一个为期30例剂量160mg/d的临床研究表明，临床治疗每天需服用4次才能收到较好疗效。近期研究认为患者性别和ApoE基因类型与临床疗效有关。女性、ApoE2和ApoE3携带者的治疗效果明显优于ApoE4携带者，而男性则未见有任何差别。表明含有ApoE2、3基因型的女性AD患者对他克林更为敏感。其主要不良反应为肝毒性和胃肠道反应。肝毒性是影响其治疗的首要原因，因而现今临床上已基本不用。第一代中尚有毒扁豆碱、氨基吖啶、四羟氨基吖啶等。其中毒扁豆碱虽有改善学习记忆作用，但作用时间短，安全范围窄，口服生物利用度低，药物化学结构稳定性差，治疗剂量个体差异大，且为非选择性AchEI。已研究出长效缓释制剂庚基毒扁豆碱(eptastig
, http://www.100md.com
mine)，并进入临床实验。安理申(donepezil，E2020)是由卫材/ Pfizer公司研制，1997年1月和4月分别在美国和英国上市，是第二代高特异性、可逆性AchEI，和其他非特异性
AchEI相比，副作用小。临床实验结果提示donepezil能改善轻、中度AD患者的智能。它和他克林相比，有许多优点：①药物作用时间长，半衰期达70h，每日1次即可。②药效强，是他克林3倍。③副作用小，无肝毒性。艾斯能(ENA713)是一个选择性AchEI和丁酰胆碱脂酶抑制剂(BuChEI)，由瑞士
Sandoz公司开发，在肝脏代谢，对大脑皮层和海马区AchEI和 BuChEI作用最强，故临床有明显提高记忆和认识能力作用，疗效和副作用均呈剂量依赖，维持时间短。1996年进行Ⅲ期临床实验，1997年已在瑞士上市。其他如Metrifonate(美曲磷脂，敌百虫)、加兰他敏、维那克林、Huperzne等均显示一定的临床效应，但多数尚未进入临床。
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新近的研究的焦点多集中在胆碱能受体(M1和N)激动剂和M2受体拮抗剂上。前者如AFl02B、SR-46559A、ABT-148、icotine等，后者如BIBN-99、AF-DXll6等，它们作用的选择性更强，不良反应较少，已在临床中试用。
2.2 作用于N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体的药物 根据兴奋性氨基酸(EAA)中毒学说，体内EAA在生理情况下可选择性地与递质受点结合，激活NMDA受体，使钙通道开放，钙离子内流，调节兴奋性突触的传递和发育过程中的突触可塑性，参与学习记忆的形成。但当EAA过度兴奋，NMDA受体则可影响学习记忆的可塑性，细胞内钙超载，进而引起神经细胞死亡。应用NMDA受体拮抗治疗AD已显示出良好前景，以美金刚胺(memantine)为代表的这类药物在临床和基础研究方面均有较好的效应，故值得深入研究。
2.3 抗氧化剂 来自动物和人的研究证实，氧化机制在神经元的缺失中起主要作用。脑老化易受氧化损害导致DNA差错，细胞膜损伤和神经元坏死的神经元变性瀑布样反应。在
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AD患者中更是如此。基于此学说，应用药物旨在提高AD患者体内抗氧化水平，改善自由基消除系统的缺陷。维生素E
(VitE)和炔苯丙胺(L-deprenyl或selegiline)(10mg/d，2年)。结果，二药均能延缓AD的进程，但同时服用未见叠加效应，对改善患者记忆力或提高患者完成智力工作的能力也未出现。但它的优势是无明显副作用，价格低廉，易被患者或家庭接受。美国NIH对患者应用selegiline作出评估，认为对AD有效，与他克林合用，增强后者疗效。褪黑素是松果体分泌的一种重要激素，随增龄而分泌降低，为一较有前途的抗氧化剂。其自由基清除能力是VitE的2倍，谷胱甘肽的4倍，甘露醇的14倍。作为细胞内自由基清除剂，褪黑素的高亲脂性使其易透过生物膜，并有部分亲水性，使其能进一步穿过胞浆进人细胞核，更好地发挥抗氧化作用。体外实验证实，褪黑素可阻止β-AP诱导的细胞氧化性损伤及胞内钙离子升高，以及经培养的神经细胞的死亡。银杏制剂EGB7616已在德国作为治疗痴呆药物上市，疗效显著。其作用机制与所含成分有抗氧化、清除自由基、增加脑血流、改善脑功能等有关，此外尚有其他自由基清除剂：去铁敏、艾地苯醌(idebenone)和甲磺酸替拉扎特(tirilazad
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mesylate)等。
2.4 抗感染药物 AD免疫炎症学说被相当多的实验证明。在老年斑和变性细胞周围的小胶质细胞产生炎性细胞因子，其中白细胞介素1和白细胞介素6促进了APP合成，后者可能被加工成含有潜在毒性的β-AP。这一假说来源于流行病学调查，患有风湿性关节炎的患者在服用非甾体类消炎药后其AD的发病率明显下降或AD患病时间推迟。1993年Koges用此类药物吲哚美辛(indomethacin)进行半年临床观察，初步结论是该非甾体消炎药可延缓AD进展，表明非甾体类消炎药与AD的发病呈负相关，并在《Science》杂志上公布。美国老化研究所(NIA)所做的研究发现，曾服用过激素和阿司匹林以外消炎药的人患AD的危险性可减少60%，尽管部分人口服药时间达2年。此外，近年来，一种新的非甾体消炎药替尼达普(tenidap)在实验中已显出较好效应，据认为这种能抑制白细胞介素6合成的药物可能对AD有一定疗效。
2.5 抑制β-AP形成药 β-AP是一个由40-43个氨基酸组成的多肽，来源于其前体蛋白β-APP，其存在有两种状态：一是可溶性成分，在各种体液(包括脑脊液)中均可见到；一是难溶性成分，主要聚集在脑组织的神经细胞外，形成β-AP斑。在
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AD患者中由于脑组织存在有大量β-AP沉积，产生神经毒性反应，导致记忆、认知障碍和神经元缺失、变性和NFT。因此，阻止β-AP的形成和沉积，促进β-AP代谢，是治疗AD的重要步骤和关键环节。据报道，VitE除具有抗氧化效应外，尚能通过清除和抑制海马CA1区β-AP的沉积来实现治疗AD的目的，且作用效果随时间的延长而更为明显。雌激素(estro
gen)能提高APP正常代谢分泌作用，促进脑内胆碱能神经元生长和生存，减少脑内β-AP沉积。氯喹也是一有潜在的对AD有治疗作用的药物，通过抗感染减少APP生成并能减少APP的异常降解。也有研究认为由于老年斑中增生的小胶质细胞导致炎性反应，使APP合成β-AP过量。故应用非甾体类消炎镇痛药也有减少β-AP形成之作用。近年来，采用基因治疗可能是阻止β-AP产生的一条重要途径。迄今为止，这类研究尚处于基础研究阶段，要得出结论，为时尚早。另外，还有一些药物如刚果红、烟碱、氨苯乙酸苯，jntegrin和transthyretin等能阻止β-AP的沉积。目前，针对β-AP是AD形成的关键因素，从β-AP入手，寻找阻止β-AP合成和沉积的药物，已成为药物研究的方向，其开发应用前景十分广阔。
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2.6 钙离子拮抗剂 正常情况下，细胞膜能将细胞内的钙离子泵出细胞外以维持内环境的稳定。在AD患者，这种机制严重受损，造成细胞内钙超载，神经元损伤和凋亡。在含有NVF的脑细胞和来源于AD患者的成纤维细胞均可见到钙堆积，钙拮剂能拮抗这种状态，其作用机制是抑制钙超载，减轻血管张力，增加脑血流，改善缺血缺氧。因而可改善动物和人的学习记忆和认知功能。目前常用的药物有尼莫地平、氟桂嗪等。
2.7 神经营养剂 是一些促进神经系统发育，维持神经系统功能的蛋白质。早期的神经营养剂是神经生长因子(NGF)，保证并维持着胆碱能神经元的存活。第一例接受NGF治疗的是一位患AD
8年的妇女，通过脑室泵入，结果显示NGF可对抗AD造成的胆碱能缺陷，提高皮层血流量，保护脑细胞。相关的药物还包括脑源性神经营养因子(BDNF)和NT-3。由于这类药物不能透过血屏障，必须通过脑外循环系统相连的脑室内插管来实现，且可引起极为显著的头痛、周身疼痛等症状，因此阻碍了对此类药的深入研究。故寻找内源性的神经生长因子促进剂是目前许多研究者极为关注的重点研究内容。迄今，神经营养剂的基础理论仍处于临床前实验阶段。
2.8 促代谢药物 这类药物目前临床仍在使用。其作用不是针对某一特定的神经介质系统，而是通过促进细胞对葡萄糖的利用，增强神经元代谢，通过降低血小板活性，减轻红细胞粘附，改善中枢神经系统的微循环，提高注意力、学习和记忆能力。临床应用的主要依据来源于动物实验，许多动物实验证明，这类药物有较好的改善动物学习记忆作用。但临床疗效不尽如人意，通过增加剂量可能取效。使用最多者为脑复康(哌拉西坦)，此外尚有阿尼西坦(aniracetam)、奥拉西坦
(oxiracetam)、普拉西坦等。新近研制的奈非西坦据认为更有效、安全，已进入临床前期。(医学综述：3：170；2002), 百拇医药