细胞因子基础与临床的某些研究进展
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青囊医学
近10多年来，细胞因子与健康和疾病关系的探讨进展较快，已从基础过渡到临床研究。
1 细胞因子及其受体
细胞因子与激素不同，有许多类型细胞生成，并对母细胞发挥自分泌效应。细胞因子以多聚酶复合体“遗失亚单位”形式在生物学效应方面发挥着辅助调节作用。细胞因子受体可以由多条肽链构成，其本形式为同型二聚体或异型二聚体。白细胞介素-2受体(IL-2R)有高度、中度和低度亲和力的三种形式，其分别有一条α链单体、一条β和γ链二聚体及一条α、β和γ链三聚体构成，这也提示其他细胞因子常见肽链结构与IL-2R相似。
Darnell在干扰素-α(INF-α)和干扰素—γ(INF-γ)模型上揭示了INF通过酪氨酸激酶JAK-JAK底物(JAK-STATs)途径转导信息。目前已经证实有六种STATs，部分细胞因子的特殊活动可形成独特的STATs同型和异型二聚作用。当许多信号传导途径不含有JAKs或TATs时，转导物质的异型多聚化作用可以导致本质不同的生物学效应。
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2 细胞因子的分类及基本功能
细胞因子据其作用组合分为：生长因子、生长负调节因子、前炎性介质因子、抗炎性介质因子和亲神经因子。这些细胞因子之间有协同作用或双向作用。
2.1 生长因子(GF) 实验研究表明，内皮细胞(EC)、巨噬细胞、血小板和血管平滑肌细胞(VSMC)能生成和分泌多种生长因子，如血小板衍化生长因子、内皮生长因子、转化生长因子—β(TGF-β)、表皮细胞生长因子、巨噬细胞源、平滑肌细胞源和内皮源生长因子等。这些生长因子通过旁分泌和自分泌刺激主要靶细胞EC、VSMC分裂、繁殖。这些因子过剩可引起VSMC大量移行和增殖，在动脉粥样硬化由脂质向纤维斑块转化中有特殊作用。
2.2 生长负调节因子(NGF) NGF又称细胞生长抑制因子，包括生长抑素、TGF-β、肿瘤坏死因子
(TNF)、干扰素(INF)及其他内源性生长抑制因子。这些因子对细胞增殖、分化起调控作用，并对肿瘤、心血管疾病的防治有较好应用前景。对INF-γ和TNF-α的研究较为超前。
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INF-γ是重要的NGF，兼有抗病毒复制，抑制肿瘤细胞增殖，调整淋巴系统功能，增加自身免疫力，诱导巨噬细胞生成
NO等功能。在TNF或脂多糖(LPS)适宜刺激下，INF-γ可作为NO生成诱导剂，对抑制肿瘤组织增殖和心血管重塑有重要意义。
TNF-α也是重要的NGF，体外直接抑制和溶解肿瘤细胞；体内引起肿瘤细胞出血性坏死，瘤体缩小，抑制肿瘤细胞生长和增殖；与INF-γ协同可引起同源肿瘤消退，故给予最佳剂量时，TNF-α可作为强有力的抗癌药。
2.3 前炎性介质因子 前炎性介质因子又称炎症原因子。 TNF-α和IL-1是重要的前炎性介质因子，两者能促进EC粘附白细胞，刺激EC分泌炎性介质，激活凝血系统，抑制纤溶，增加炎性渗出和中性粒细胞溶酶体酶释放及氧自由基产生，促进单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF和PGE2等，这些功能促使炎症的发生与发展。在诱导炎症反应中，TNF-α和
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IL-1具有多效、高效、协同、相互诱导和激发其他炎性介质级联反应的特征。TNF-α和IL-1作为广谱炎性介质，对疾病有双重作用。已经证实低浓度TNF能激活巨噬细胞，增强白细胞对寄生虫和霉菌的杀伤作用，与抗生素合用可缩小脓肿范围，并兼有肉芽肿生成活性和细胞内抗感染的作用。体内应用IL-1能使动物抵御致命性细菌感染，小剂量IL-1可提高动物对脑型和恶性疟疾的抵抗力。
综上所述，TNF-α和IL-1以炎症原或作为早期的重要炎性介质，协同参与了脓毒性休克、恶病质、类风湿关节炎、全身炎症综合征和多重器官衰竭的发生与发展。
2.4 抗炎性介质因子 巨噬细胞抑制因子(MIF)是重要的抗炎性介质因子。中枢和外周的巨噬细胞、活化的T淋巴细胞均可生成MIF，其对糖皮质激素有重要的反向调节作用。
TGF-β既是生长因子，又是生长负调节因子，也是抗炎性介质因子，在不同的组织它由多种类型细胞产生，对免疫系统的发生有重要作用。IL-8在炎症反应中可促进和抑制白细胞渗出，兼有促炎因子和抗炎因子的双重作用。
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2.5 亲神经因子 亲神经因子有神经营养因子和神经元营养因子。这些因子促进神经纤维和神经元发生与发育。
总之，细胞因子不但促进细胞的生长、演变和分化，而且逆转细胞的生长和演变过程，这对细胞的自然衰亡、结构与功能的稳态有重要调节作用。
3 细胞因子与健康和疾病
3.1 细胞因子疗法与动物疾病模型 近10年来，诸多动物实验表明，许多炎症病变、自身免疫病、肿瘤和心血管疾病与细胞因子病理生理变化密切相关，许多学者在动物疾病模型上试用细胞因子疗法获得成功。
3.2 细胞因子与传染病和自身免疫病 Maureen提出传染病和自身免疫病的临床演变受细胞因子给药或抗细胞因子抗体的影响，特殊的细胞因子通过对辅助性I型T淋巴细胞/辅助性Ⅱ型T淋巴细胞的平衡施加影响而发挥作用。这在探讨多变性利什曼虫严重感染、炎性肠道疾病、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等发病机制方面有重要意义。Gene也曾阐述试用细胞因子调制作用治疗艾滋病和制备艾滋病病毒疫苗的可能性。
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3.3 血细胞生成因子的临床应用 促红细胞生成素系统治疗促红细胞生成因子缺乏症已被人们肯定。白细胞生长因子包括单核细胞-集落刺激因子、粒细胞-集落刺激因子和单核细胞粒细胞-集落刺激因子，它们之间协同作用，共同促进机体的白细胞造血功能。
3.4 INF应用病理生理学 INF-γ与TNF-α联合应用显示强有力的抗肿瘤作用，使同源性肿瘤完全消退，故给予INF-γ和
TNF-α最适剂量时，可作为强有力的抗癌药；但INF-α又是“全身炎性综合征”的中心介质，故至今还不能用高剂量的
INF-α药用治疗恶性肿瘤。已经证实INF-γ在抵御结核菌和卡介苗感染方面有重要意义。INF-γ基因缺陷或INF-γ受体基因缺陷的小鼠更易受结核菌和卡介苗的感染，其巨噬细胞产生NO、TNF-α显著减少，对LPS激发的反应性显著降低；给予外源性INF-γ可发挥全身性免疫效应，并有短暂的半衰期。这一方面说明INF-γ协同TNF-α可以保护机体的免疫应答，对杆菌有特殊的抵抗力，推测其主要作用是协同刺激巨噬细胞生成NO，继以消灭病原菌；另一方面说明，INF-γ对自身免疫稳态有重要作用。依此推测某些传染病、病毒感染、自身免疫缺陷病及肿瘤与INF-γ低下有关。可试用
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INF-γ治疗这些病种。
3.5 TNF-α应用病理生理学
3.5.1 TNF-α是重要的抗肿瘤、抗病毒和强化免疫因子，其与 INF-γ协同保护免疫系统，增加自身免疫力，抵御疾病和肿瘤，故可作为重要的抗癌药物。
3.5.2 心血管疾病 近年来有关TNF-α过剩免疫介导心肌损伤、陈旧性缺血性心肌炎、心肌梗死、动脉粥样硬化(AS)、扩张性心肌病和心力衰竭(CHF)方面进展较快，涉及其在心脏重塑的研究也有突破。TNF-α对心脏施加负性肌力作用，其过度表达能活化成纤维细胞介导心肌重塑，同时激活细胞毒T淋巴细胞直接引起心肌损害，引起CHF、心肌病和肺水肿。研究报道晚期CHF患者血浆和衰竭心肌TNF-α升高，可通过TNF-R1受体介导负性肌力作用，进而提示晚期CHF患者TNF受体蛋白被动态调控，TNF-α过度表达可能是促发晚期CHF失代偿的机制之一。
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动物研究发现，梗死心肌带TNF-α、IL-8β和IL-6基因表达在梗死后1w达高峰，随后快速下降；至心梗后20w，非梗死带这些细胞因子基因表达仍比梗死带显著升高，并与左心房室舒张末期容积相关，其中IL-8β表达最高，同时免疫组化分析该带巨噬细胞、EC和VSMC内IL-8β存在。这说明心梗后非梗塞心肌的重塑过程与TNF-α、IL-8β和IL-6过度表达相关。
TNF-α、IL-8β对离体灌注心脏、乳头肌标本和培养的心肌细胞有负性肌力作用，并活化成纤维细胞影响心肌重塑和激活细胞毒T淋巴细胞直接引起心肌损害，进而导致心肌扩张和心力衰竭。这为试用拮抗剂逆转不良性心肌重塑提供了依据。
TNF-α、β和IL-lα、β协同引起白细胞粘连分子的表达，并刺激IL-6、M-CSF活性，进而促进了AS的产生。故阻断这些因子的活性可能对AS有良好治疗作用。
3.5.3 炎性致病介质 TNF-α血浆水平升高或生成过剩使其成为脓毒性休克、恶病质、类风湿关节炎、全身炎症综合征和多重器官衰竭的致病介质，并与IL-1、IL-8、IL-6、和PGE2等炎性介质有协同作用。
3.6 血管内皮生长因子(VEGF) 使用VEGF治疗心肌梗死，显著促进缺血心肌组织的血管生成，同时在对缺氧反应方面使VEGF受体2功能性上调，显示出有益的血管再生疗效作用。
3.7 IL-1与AS Elhage在动物AS模型上试用IL-1拮抗剂和TNF拮抗剂TNF结合蛋白(TNFbp)发现，抑制IL-1活性能显著减轻雌、雄动物肥胖体型，该效应与雌激素相同，甚至更有效，而且不为TNFbp所影响，揭示IL-1在AS过程的初始阶段有决定性作用。故应用IL-1拮抗剂以阻断IL-1之活性可能发挥有效的抗AS的作用。(医学综述：2：76；2002), http://www.100md.com
1 细胞因子及其受体
细胞因子与激素不同，有许多类型细胞生成，并对母细胞发挥自分泌效应。细胞因子以多聚酶复合体“遗失亚单位”形式在生物学效应方面发挥着辅助调节作用。细胞因子受体可以由多条肽链构成，其本形式为同型二聚体或异型二聚体。白细胞介素-2受体(IL-2R)有高度、中度和低度亲和力的三种形式，其分别有一条α链单体、一条β和γ链二聚体及一条α、β和γ链三聚体构成，这也提示其他细胞因子常见肽链结构与IL-2R相似。
Darnell在干扰素-α(INF-α)和干扰素—γ(INF-γ)模型上揭示了INF通过酪氨酸激酶JAK-JAK底物(JAK-STATs)途径转导信息。目前已经证实有六种STATs，部分细胞因子的特殊活动可形成独特的STATs同型和异型二聚作用。当许多信号传导途径不含有JAKs或TATs时，转导物质的异型多聚化作用可以导致本质不同的生物学效应。
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2 细胞因子的分类及基本功能
细胞因子据其作用组合分为：生长因子、生长负调节因子、前炎性介质因子、抗炎性介质因子和亲神经因子。这些细胞因子之间有协同作用或双向作用。
2.1 生长因子(GF) 实验研究表明，内皮细胞(EC)、巨噬细胞、血小板和血管平滑肌细胞(VSMC)能生成和分泌多种生长因子，如血小板衍化生长因子、内皮生长因子、转化生长因子—β(TGF-β)、表皮细胞生长因子、巨噬细胞源、平滑肌细胞源和内皮源生长因子等。这些生长因子通过旁分泌和自分泌刺激主要靶细胞EC、VSMC分裂、繁殖。这些因子过剩可引起VSMC大量移行和增殖，在动脉粥样硬化由脂质向纤维斑块转化中有特殊作用。
2.2 生长负调节因子(NGF) NGF又称细胞生长抑制因子，包括生长抑素、TGF-β、肿瘤坏死因子
(TNF)、干扰素(INF)及其他内源性生长抑制因子。这些因子对细胞增殖、分化起调控作用，并对肿瘤、心血管疾病的防治有较好应用前景。对INF-γ和TNF-α的研究较为超前。
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INF-γ是重要的NGF，兼有抗病毒复制，抑制肿瘤细胞增殖，调整淋巴系统功能，增加自身免疫力，诱导巨噬细胞生成
NO等功能。在TNF或脂多糖(LPS)适宜刺激下，INF-γ可作为NO生成诱导剂，对抑制肿瘤组织增殖和心血管重塑有重要意义。
TNF-α也是重要的NGF，体外直接抑制和溶解肿瘤细胞；体内引起肿瘤细胞出血性坏死，瘤体缩小，抑制肿瘤细胞生长和增殖；与INF-γ协同可引起同源肿瘤消退，故给予最佳剂量时，TNF-α可作为强有力的抗癌药。
2.3 前炎性介质因子 前炎性介质因子又称炎症原因子。 TNF-α和IL-1是重要的前炎性介质因子，两者能促进EC粘附白细胞，刺激EC分泌炎性介质，激活凝血系统，抑制纤溶，增加炎性渗出和中性粒细胞溶酶体酶释放及氧自由基产生，促进单核-巨噬细胞释放IL-1、IL-6、IL-8、TNF和PGE2等，这些功能促使炎症的发生与发展。在诱导炎症反应中，TNF-α和
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IL-1具有多效、高效、协同、相互诱导和激发其他炎性介质级联反应的特征。TNF-α和IL-1作为广谱炎性介质，对疾病有双重作用。已经证实低浓度TNF能激活巨噬细胞，增强白细胞对寄生虫和霉菌的杀伤作用，与抗生素合用可缩小脓肿范围，并兼有肉芽肿生成活性和细胞内抗感染的作用。体内应用IL-1能使动物抵御致命性细菌感染，小剂量IL-1可提高动物对脑型和恶性疟疾的抵抗力。
综上所述，TNF-α和IL-1以炎症原或作为早期的重要炎性介质，协同参与了脓毒性休克、恶病质、类风湿关节炎、全身炎症综合征和多重器官衰竭的发生与发展。
2.4 抗炎性介质因子 巨噬细胞抑制因子(MIF)是重要的抗炎性介质因子。中枢和外周的巨噬细胞、活化的T淋巴细胞均可生成MIF，其对糖皮质激素有重要的反向调节作用。
TGF-β既是生长因子，又是生长负调节因子，也是抗炎性介质因子，在不同的组织它由多种类型细胞产生，对免疫系统的发生有重要作用。IL-8在炎症反应中可促进和抑制白细胞渗出，兼有促炎因子和抗炎因子的双重作用。
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2.5 亲神经因子 亲神经因子有神经营养因子和神经元营养因子。这些因子促进神经纤维和神经元发生与发育。
总之，细胞因子不但促进细胞的生长、演变和分化，而且逆转细胞的生长和演变过程，这对细胞的自然衰亡、结构与功能的稳态有重要调节作用。
3 细胞因子与健康和疾病
3.1 细胞因子疗法与动物疾病模型 近10年来，诸多动物实验表明，许多炎症病变、自身免疫病、肿瘤和心血管疾病与细胞因子病理生理变化密切相关，许多学者在动物疾病模型上试用细胞因子疗法获得成功。
3.2 细胞因子与传染病和自身免疫病 Maureen提出传染病和自身免疫病的临床演变受细胞因子给药或抗细胞因子抗体的影响，特殊的细胞因子通过对辅助性I型T淋巴细胞/辅助性Ⅱ型T淋巴细胞的平衡施加影响而发挥作用。这在探讨多变性利什曼虫严重感染、炎性肠道疾病、I型糖尿病和系统性红斑狼疮等发病机制方面有重要意义。Gene也曾阐述试用细胞因子调制作用治疗艾滋病和制备艾滋病病毒疫苗的可能性。
, 百拇医药
3.3 血细胞生成因子的临床应用 促红细胞生成素系统治疗促红细胞生成因子缺乏症已被人们肯定。白细胞生长因子包括单核细胞-集落刺激因子、粒细胞-集落刺激因子和单核细胞粒细胞-集落刺激因子，它们之间协同作用，共同促进机体的白细胞造血功能。
3.4 INF应用病理生理学 INF-γ与TNF-α联合应用显示强有力的抗肿瘤作用，使同源性肿瘤完全消退，故给予INF-γ和
TNF-α最适剂量时，可作为强有力的抗癌药；但INF-α又是“全身炎性综合征”的中心介质，故至今还不能用高剂量的
INF-α药用治疗恶性肿瘤。已经证实INF-γ在抵御结核菌和卡介苗感染方面有重要意义。INF-γ基因缺陷或INF-γ受体基因缺陷的小鼠更易受结核菌和卡介苗的感染，其巨噬细胞产生NO、TNF-α显著减少，对LPS激发的反应性显著降低；给予外源性INF-γ可发挥全身性免疫效应，并有短暂的半衰期。这一方面说明INF-γ协同TNF-α可以保护机体的免疫应答，对杆菌有特殊的抵抗力，推测其主要作用是协同刺激巨噬细胞生成NO，继以消灭病原菌；另一方面说明，INF-γ对自身免疫稳态有重要作用。依此推测某些传染病、病毒感染、自身免疫缺陷病及肿瘤与INF-γ低下有关。可试用
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INF-γ治疗这些病种。
3.5 TNF-α应用病理生理学
3.5.1 TNF-α是重要的抗肿瘤、抗病毒和强化免疫因子，其与 INF-γ协同保护免疫系统，增加自身免疫力，抵御疾病和肿瘤，故可作为重要的抗癌药物。
3.5.2 心血管疾病 近年来有关TNF-α过剩免疫介导心肌损伤、陈旧性缺血性心肌炎、心肌梗死、动脉粥样硬化(AS)、扩张性心肌病和心力衰竭(CHF)方面进展较快，涉及其在心脏重塑的研究也有突破。TNF-α对心脏施加负性肌力作用，其过度表达能活化成纤维细胞介导心肌重塑，同时激活细胞毒T淋巴细胞直接引起心肌损害，引起CHF、心肌病和肺水肿。研究报道晚期CHF患者血浆和衰竭心肌TNF-α升高，可通过TNF-R1受体介导负性肌力作用，进而提示晚期CHF患者TNF受体蛋白被动态调控，TNF-α过度表达可能是促发晚期CHF失代偿的机制之一。
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动物研究发现，梗死心肌带TNF-α、IL-8β和IL-6基因表达在梗死后1w达高峰，随后快速下降；至心梗后20w，非梗死带这些细胞因子基因表达仍比梗死带显著升高，并与左心房室舒张末期容积相关，其中IL-8β表达最高，同时免疫组化分析该带巨噬细胞、EC和VSMC内IL-8β存在。这说明心梗后非梗塞心肌的重塑过程与TNF-α、IL-8β和IL-6过度表达相关。
TNF-α、IL-8β对离体灌注心脏、乳头肌标本和培养的心肌细胞有负性肌力作用，并活化成纤维细胞影响心肌重塑和激活细胞毒T淋巴细胞直接引起心肌损害，进而导致心肌扩张和心力衰竭。这为试用拮抗剂逆转不良性心肌重塑提供了依据。
TNF-α、β和IL-lα、β协同引起白细胞粘连分子的表达，并刺激IL-6、M-CSF活性，进而促进了AS的产生。故阻断这些因子的活性可能对AS有良好治疗作用。
3.5.3 炎性致病介质 TNF-α血浆水平升高或生成过剩使其成为脓毒性休克、恶病质、类风湿关节炎、全身炎症综合征和多重器官衰竭的致病介质，并与IL-1、IL-8、IL-6、和PGE2等炎性介质有协同作用。
3.6 血管内皮生长因子(VEGF) 使用VEGF治疗心肌梗死，显著促进缺血心肌组织的血管生成，同时在对缺氧反应方面使VEGF受体2功能性上调，显示出有益的血管再生疗效作用。
3.7 IL-1与AS Elhage在动物AS模型上试用IL-1拮抗剂和TNF拮抗剂TNF结合蛋白(TNFbp)发现，抑制IL-1活性能显著减轻雌、雄动物肥胖体型，该效应与雌激素相同，甚至更有效，而且不为TNFbp所影响，揭示IL-1在AS过程的初始阶段有决定性作用。故应用IL-1拮抗剂以阻断IL-1之活性可能发挥有效的抗AS的作用。(医学综述：2：76；2002), http://www.100md.com