一氧化碳临床研究进展
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青囊医学
一氧化碳(CO)既往被认为是一种毒性极大的可燃性气体，近年来的研究显示CO在机体内类似于一氧化氮(NO)，也是一种化学气体信使，对心血管、呼吸、免疫等多系统起多种生理调节作用。内源性CO为血红素在血红素氧化酶(HO)作用下分解而产生。HO有三种类型：主要为氧应激诱导型(HO-1)、组成型
(HO-2)及尚未明确的HO-3。HO-3活性很低，可能与血红素结合有关。本文就CO临床研究进展综述如下。
1 对心血管系统的作用
内源性CO对调节血管张力具有重要作用。CO诱导的血管舒张，已被证实是直接作用于血管平滑肌：有三个主要的细胞学机制解释了CO产生的血管舒张：CO在血管平滑肌细胞内诱导可溶性鸟苷酸环化酶激活、刺激各种类型的K离子通道及抑制细胞色素P450依赖的单氧酶系统。CO和NO的相互作用有利于血管张力的改变。Kozma等认为血管内CO系统在基础血管张力的调节中起重要作用，内源性CO可降低血管内压力。CO在组织内皮细胞合成，当抑制内皮CO产生可使动脉压升高。中枢和外周组织均可从血红素产生CO，但血红素本身却不能通过血脑屏障，提示中枢神经系统血红素-HO-CO系统不依赖外周。在中枢神经系统孤束核，CO可促进谷氨酸转录和降低血压。在外周，血红素—HO-CO系统可以两种特别的方式影响心血管功能：①在血管平滑肌细胞，血红素产生的CO可促使血管舒张。②但其作用于内皮细胞却促使血管收缩。因此，在中枢神经系统，血管内皮细胞和内皮依赖的血红素-HO-CO系统可影响心排血量和血管张力，从而影响血压。CO促使体内对应激性高血压反应的抑制，HO-
, 百拇医药
1/CO途径是应激状态下调节血压的一个重要机制。Caudill发现慢性缺氧可增加HO水平，使CO产生增多，这种改变不仅在整体动物且在离体血管也存在，使血管对苯肾上腺素的反应性减弱。健康非吸烟者短期暴露于CO不改变内皮依赖和非依赖的血管舒张作用。慢性缺氧时，主要是CO而不是
NO起着舒张平滑肌、扩张血管的作用。CO可抑制肺动脉收缩，扩张微循环。Christou报道肺内HO—1增加可防止缺氧性肺动脉高压的发展，抑制肺血管结构的改变。其机制包括内源性CO的直接舒张血管和防止血管增生作用，由此提示，增强内源性适应反应可能有利于防止缺氧诱导的肺动脉高压。
Goda等研究发现HO—1只分布于肝脏Kupffer细胞、HO-2分布于肝实质细胞，HO-2产生的CO，释放于窦状隙外，起生理性肝窦状隙松弛剂作用。在肝缺血后维持肝微循环流量是防止肝功能障碍的基础。因此，Pannen等测定在出血性休克后离体灌流鼠肝CO和NO在影响窦状隙和线粒体氧化还原状态时的作用，发现给予CO产生抑制剂，休克后窦状隙流量明显减少。证实内皮产生CO在出血性休克后对窦状隙有保护作用。Wakabayashi等的实验发现，在鼠灌流肝脏HO-1产生的CO增多可减少血管张力，且减弱内皮素-1的缩血管作用。
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内皮HO产生CO可扩张新生儿脑小动脉。HO-2蛋白在新生小猪的脑实质小血管大量表达。CO诱导的脑血管舒张可被Ca离子激活的K离子通道阻断剂所阻断，一些抑制K离子通道阻断剂可阻断动脉对缺氧的舒张反应，但不改变对高碳酸血症或异丙肾上腺素的反立：Leffler认为CO通过内皮产生丰富的CO激活Ca离子激活的K离子通道而使动脉舒张作用。Thorup等认为高浓度CO抑制内皮NO合成酶激活和NO产生，低浓度CO诱导NO释放，有类似NO血管活性作用。
CO可调节心血管功能，对高血压鼠有非依赖性心脏保护作用：在猪心肌顿抑恢复期HO—1局部过度表达，心肌缺血适应反应包括血管周围区域HO—1通过CO调节血管张力，为病理状态下心脏的重要防御机制。
但又有实验发现长期暴露于CO类似吸烟的鼠，其体内心肌内皮素—1基因过度表达、心肌肥大。而冠心病患者，不论是吸烟或不吸烟者。其暴露于低水平的CO环境都有可能诱导心肌缺血，其碳氧血红蛋白(COHb)水平高于非暴露者。吸烟对非依赖性COHb也起重要作用，尽管吸烟可升高COHb，但环境作用所致的
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COHb升高足够引起冠心病患者诱发心肌缺血。最近的研究显示，心血管病死率与CO空气污染有关，临床基础研究显示
CO对心肺系统有积极作用。
在血管疾病内源性CO作为一个保护因子限制血管平滑肌细胞过度增殖。国外研究了大鼠主动脉平滑肌细胞，发现血小板衍生的生长因子刺激血管平滑肌细胞HO—1基因表达和CO产生，调节血管细胞和血小板功能。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成和再生时起重要作用，在缺氧等情况下血管平滑肌细胞内其表达上调，生物分子可抑制缺氧诱导平滑肌细胞的VEGF
mRNA和蛋白质生成。 CO和NO均可通过cGMP介导途径抑制缺氧激活的基因转录。
CO明显增加红细胞数和容积、血红蛋白量，同样增加碳氧血红蛋白量，降低基础心率，降低给予异丙肾上腺素后早期心率增快的幅度，并减少心律失常的发生。
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2 对呼吸系统的作用
在呼吸相关的神经结构包括呼吸神经中枢、颈动脉体、孤束核都有HO-1和HO-2表达。HO-1在正常情况下很少表达甚至不表达，但在应激和缺氧时可被激活。一些结果表明，内源性CO作用于颈动脉体和脑神经，是调节通气对缺氧反应的调质。最近资料显示，暴露于CO可通过非NO依赖的cGMP机制诱导支气管扩张，缺氧刺激后HO-1表达上调，提示缺氧状态下CO可能在呼吸道张力调节中起作用。
在正常氧状态下，基础水平的CO作为分子氧的放大装置保持感觉器官发出较低传出信号，在缺氧时，CO的合成增加可促使感觉器官发出传出信号增多。
动静脉碳氧血红蛋白差提示健康人和危重患者肺部均可产生CO，而危重患者CO的产生增加，且与病情轻重相关。在糖尿患者，呼出气CO水平与氧化应激相关，测定呼出气CO浓度有可能作为一个新的疾病检测指标。
, 百拇医药 3 对免疫系统的作用
激活HO/CO在炎性反应中起重要调节作用，缺氧和再灌注显著增加HO-1和cGMP，增加IL-6和TNF-α
mRNA表达，激活HO和CO/cGMP途径是再灌注时主要的刺激巨噬细胞合成和释放促炎因子因素，此途径在病理状态下是局部组织缺氧和再灌注炎性反应时的核心环节。外源性和内源性CO通过降低细胞内Ca离子浓度和增加cGMP，抑制豚鼠肥大细胞免疫反应性组胺释放。CO可调节人嗜碱细胞的免疫应答。眼镜蛇毒素和环孢霉素A治疗的鼠在其内皮细胞和平滑肌细胞表达抗炎基因HO-1，HO-1的抗炎特性是通过依赖于血红素降解释放胆红素、游离铁、CO。有人证实HO-1基因的表达是与异种移植的存活相关，在心脏异种移植体HO-1基因的快速表达可推测移植体的长期存活率。 Otterbein等发现在体内和体外，低浓度CO特异地和选择性地抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和巨噬细胞炎性蛋白-1β表达，并增加脂多糖诱导的抗炎细胞因子IL-10表达，CO介导这些抗炎作用并不通过可溶性cGMP环化酶或NO通路，而是通过分裂素激活的蛋白激酶等通路，从而证实CO在炎性疾病状态有重要的保护功能和治疗作用。
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Otterbein等证实动物暴露于低浓度CO显示出对致死浓度的高氧状态耐受力显著增加。这种生存率的升高与高氧引起肺损伤有关，这种损伤可用胸腔积液量、呼吸道蛋白沉淀和组织学分析评定。大鼠暴露于CO也明显改善高氧引起的呼吸道中性粒细胞渗出和肺的凋亡；另外，还首次证实，CO可用于氧化应激的治疗和进一步明确CO介导的保护性作用的机制。通过对培养的纤维母细胞研究，发现体内CO抑制TNF-α诱导的细胞凋亡，从而具有抗氧化应激作用。
4 对其他系统的作用
通过妊娠和非妊娠子宫肌层HO-1和HO-2表达的研究，证实HO在人子宫肌层表达和其诱导产生CO以及抑制妊娠子宫肌层收缩，提示HO-CO—cGMP途径在妊娠期维持子宫静止状态的作用。而Longo的结论却相反，他认为NO抑制人和鼠妊娠期子宫收缩，CO则无此作用。Lyall等发现CO在胎盘功能、滋养细胞侵入和螺旋动脉转化等调节中起作用。
CO在胃肠道也有第二信使作用，在肠肌层和粘膜下层神经细胞体可见HO-2异构体。外源性CO增加平滑肌细胞膜电位超极化、cGMP水平。外源性CO还可调节肠平滑肌电活动性。Henningsson等认为胰岛存在HO-CO途径，为胰岛素和胰高血糖素释放的重要调节部分，葡萄糖刺激此途径，部分依赖cGMP系统及胰岛NO合成酶激活的相互作用。
Steiner发现在中枢神经系统CO是一个新的发热反应的调节因子，中枢CO/HO通路可通讨前列腺素非依赖性途径升高体温。但γ-干扰素抑制HO-1
mRNA在神经系统表达水平。Ohki等用碳氧血红蛋白稀释法可精确测定循环血容量，CO法与51Gr法相比结果类似，但前者可避免放射性伤害，故具有临床推广价值。
调整内源性CO产生或调节血管对CO的反应，均可改善危重患者的生理状况。因此进一步研究CO对机体影响的细胞及分子学机制将有助于危重患者的治疗。(医学综述：9：479；2002), 百拇医药
(HO-2)及尚未明确的HO-3。HO-3活性很低，可能与血红素结合有关。本文就CO临床研究进展综述如下。
1 对心血管系统的作用
内源性CO对调节血管张力具有重要作用。CO诱导的血管舒张，已被证实是直接作用于血管平滑肌：有三个主要的细胞学机制解释了CO产生的血管舒张：CO在血管平滑肌细胞内诱导可溶性鸟苷酸环化酶激活、刺激各种类型的K离子通道及抑制细胞色素P450依赖的单氧酶系统。CO和NO的相互作用有利于血管张力的改变。Kozma等认为血管内CO系统在基础血管张力的调节中起重要作用，内源性CO可降低血管内压力。CO在组织内皮细胞合成，当抑制内皮CO产生可使动脉压升高。中枢和外周组织均可从血红素产生CO，但血红素本身却不能通过血脑屏障，提示中枢神经系统血红素-HO-CO系统不依赖外周。在中枢神经系统孤束核，CO可促进谷氨酸转录和降低血压。在外周，血红素—HO-CO系统可以两种特别的方式影响心血管功能：①在血管平滑肌细胞，血红素产生的CO可促使血管舒张。②但其作用于内皮细胞却促使血管收缩。因此，在中枢神经系统，血管内皮细胞和内皮依赖的血红素-HO-CO系统可影响心排血量和血管张力，从而影响血压。CO促使体内对应激性高血压反应的抑制，HO-
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1/CO途径是应激状态下调节血压的一个重要机制。Caudill发现慢性缺氧可增加HO水平，使CO产生增多，这种改变不仅在整体动物且在离体血管也存在，使血管对苯肾上腺素的反应性减弱。健康非吸烟者短期暴露于CO不改变内皮依赖和非依赖的血管舒张作用。慢性缺氧时，主要是CO而不是
NO起着舒张平滑肌、扩张血管的作用。CO可抑制肺动脉收缩，扩张微循环。Christou报道肺内HO—1增加可防止缺氧性肺动脉高压的发展，抑制肺血管结构的改变。其机制包括内源性CO的直接舒张血管和防止血管增生作用，由此提示，增强内源性适应反应可能有利于防止缺氧诱导的肺动脉高压。
Goda等研究发现HO—1只分布于肝脏Kupffer细胞、HO-2分布于肝实质细胞，HO-2产生的CO，释放于窦状隙外，起生理性肝窦状隙松弛剂作用。在肝缺血后维持肝微循环流量是防止肝功能障碍的基础。因此，Pannen等测定在出血性休克后离体灌流鼠肝CO和NO在影响窦状隙和线粒体氧化还原状态时的作用，发现给予CO产生抑制剂，休克后窦状隙流量明显减少。证实内皮产生CO在出血性休克后对窦状隙有保护作用。Wakabayashi等的实验发现，在鼠灌流肝脏HO-1产生的CO增多可减少血管张力，且减弱内皮素-1的缩血管作用。
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内皮HO产生CO可扩张新生儿脑小动脉。HO-2蛋白在新生小猪的脑实质小血管大量表达。CO诱导的脑血管舒张可被Ca离子激活的K离子通道阻断剂所阻断，一些抑制K离子通道阻断剂可阻断动脉对缺氧的舒张反应，但不改变对高碳酸血症或异丙肾上腺素的反立：Leffler认为CO通过内皮产生丰富的CO激活Ca离子激活的K离子通道而使动脉舒张作用。Thorup等认为高浓度CO抑制内皮NO合成酶激活和NO产生，低浓度CO诱导NO释放，有类似NO血管活性作用。
CO可调节心血管功能，对高血压鼠有非依赖性心脏保护作用：在猪心肌顿抑恢复期HO—1局部过度表达，心肌缺血适应反应包括血管周围区域HO—1通过CO调节血管张力，为病理状态下心脏的重要防御机制。
但又有实验发现长期暴露于CO类似吸烟的鼠，其体内心肌内皮素—1基因过度表达、心肌肥大。而冠心病患者，不论是吸烟或不吸烟者。其暴露于低水平的CO环境都有可能诱导心肌缺血，其碳氧血红蛋白(COHb)水平高于非暴露者。吸烟对非依赖性COHb也起重要作用，尽管吸烟可升高COHb，但环境作用所致的
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COHb升高足够引起冠心病患者诱发心肌缺血。最近的研究显示，心血管病死率与CO空气污染有关，临床基础研究显示
CO对心肺系统有积极作用。
在血管疾病内源性CO作为一个保护因子限制血管平滑肌细胞过度增殖。国外研究了大鼠主动脉平滑肌细胞，发现血小板衍生的生长因子刺激血管平滑肌细胞HO—1基因表达和CO产生，调节血管细胞和血小板功能。血管内皮生长因子(VEGF)在血管生成和再生时起重要作用，在缺氧等情况下血管平滑肌细胞内其表达上调，生物分子可抑制缺氧诱导平滑肌细胞的VEGF
mRNA和蛋白质生成。 CO和NO均可通过cGMP介导途径抑制缺氧激活的基因转录。
CO明显增加红细胞数和容积、血红蛋白量，同样增加碳氧血红蛋白量，降低基础心率，降低给予异丙肾上腺素后早期心率增快的幅度，并减少心律失常的发生。
, http://www.100md.com
2 对呼吸系统的作用
在呼吸相关的神经结构包括呼吸神经中枢、颈动脉体、孤束核都有HO-1和HO-2表达。HO-1在正常情况下很少表达甚至不表达，但在应激和缺氧时可被激活。一些结果表明，内源性CO作用于颈动脉体和脑神经，是调节通气对缺氧反应的调质。最近资料显示，暴露于CO可通过非NO依赖的cGMP机制诱导支气管扩张，缺氧刺激后HO-1表达上调，提示缺氧状态下CO可能在呼吸道张力调节中起作用。
在正常氧状态下，基础水平的CO作为分子氧的放大装置保持感觉器官发出较低传出信号，在缺氧时，CO的合成增加可促使感觉器官发出传出信号增多。
动静脉碳氧血红蛋白差提示健康人和危重患者肺部均可产生CO，而危重患者CO的产生增加，且与病情轻重相关。在糖尿患者，呼出气CO水平与氧化应激相关，测定呼出气CO浓度有可能作为一个新的疾病检测指标。
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激活HO/CO在炎性反应中起重要调节作用，缺氧和再灌注显著增加HO-1和cGMP，增加IL-6和TNF-α
mRNA表达，激活HO和CO/cGMP途径是再灌注时主要的刺激巨噬细胞合成和释放促炎因子因素，此途径在病理状态下是局部组织缺氧和再灌注炎性反应时的核心环节。外源性和内源性CO通过降低细胞内Ca离子浓度和增加cGMP，抑制豚鼠肥大细胞免疫反应性组胺释放。CO可调节人嗜碱细胞的免疫应答。眼镜蛇毒素和环孢霉素A治疗的鼠在其内皮细胞和平滑肌细胞表达抗炎基因HO-1，HO-1的抗炎特性是通过依赖于血红素降解释放胆红素、游离铁、CO。有人证实HO-1基因的表达是与异种移植的存活相关，在心脏异种移植体HO-1基因的快速表达可推测移植体的长期存活率。 Otterbein等发现在体内和体外，低浓度CO特异地和选择性地抑制脂多糖诱导的促炎细胞因子TNF-α、IL-1β和巨噬细胞炎性蛋白-1β表达，并增加脂多糖诱导的抗炎细胞因子IL-10表达，CO介导这些抗炎作用并不通过可溶性cGMP环化酶或NO通路，而是通过分裂素激活的蛋白激酶等通路，从而证实CO在炎性疾病状态有重要的保护功能和治疗作用。
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Otterbein等证实动物暴露于低浓度CO显示出对致死浓度的高氧状态耐受力显著增加。这种生存率的升高与高氧引起肺损伤有关，这种损伤可用胸腔积液量、呼吸道蛋白沉淀和组织学分析评定。大鼠暴露于CO也明显改善高氧引起的呼吸道中性粒细胞渗出和肺的凋亡；另外，还首次证实，CO可用于氧化应激的治疗和进一步明确CO介导的保护性作用的机制。通过对培养的纤维母细胞研究，发现体内CO抑制TNF-α诱导的细胞凋亡，从而具有抗氧化应激作用。
4 对其他系统的作用
通过妊娠和非妊娠子宫肌层HO-1和HO-2表达的研究，证实HO在人子宫肌层表达和其诱导产生CO以及抑制妊娠子宫肌层收缩，提示HO-CO—cGMP途径在妊娠期维持子宫静止状态的作用。而Longo的结论却相反，他认为NO抑制人和鼠妊娠期子宫收缩，CO则无此作用。Lyall等发现CO在胎盘功能、滋养细胞侵入和螺旋动脉转化等调节中起作用。
CO在胃肠道也有第二信使作用，在肠肌层和粘膜下层神经细胞体可见HO-2异构体。外源性CO增加平滑肌细胞膜电位超极化、cGMP水平。外源性CO还可调节肠平滑肌电活动性。Henningsson等认为胰岛存在HO-CO途径，为胰岛素和胰高血糖素释放的重要调节部分，葡萄糖刺激此途径，部分依赖cGMP系统及胰岛NO合成酶激活的相互作用。
Steiner发现在中枢神经系统CO是一个新的发热反应的调节因子，中枢CO/HO通路可通讨前列腺素非依赖性途径升高体温。但γ-干扰素抑制HO-1
mRNA在神经系统表达水平。Ohki等用碳氧血红蛋白稀释法可精确测定循环血容量，CO法与51Gr法相比结果类似，但前者可避免放射性伤害，故具有临床推广价值。
调整内源性CO产生或调节血管对CO的反应，均可改善危重患者的生理状况。因此进一步研究CO对机体影响的细胞及分子学机制将有助于危重患者的治疗。(医学综述：9：479；2002), 百拇医药
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