在维持性血透的继发性甲旁亢患者中阿法迪三冲击治疗与每日治疗的比较
继发性甲状旁腺功能亢进是肾性骨病的最常见类型，也是终末期肾衰患者的主要并发症之一。血中甲状旁腺激素(PTH)水平异常增高是继发性甲旁亢的主要表现。维生素D活性成分1，25-(OH)2-D3可直接降低PTH的基因表达及蛋白合成，抑制甲状旁腺细胞的异常增生，因而被广泛应用于肾性甲旁亢的临床治疗。小剂量持续治疗适用于轻中度甲旁亢，但对重度甲旁亢疗效不佳。大剂量冲击治疗用于重度甲旁亢治疗，但易引起高钙血症等并发症。1α-(OH)-D3是人工合成的1，25-(OH)2-D3的衍生物，同样可抑制PTH的合成。本研究在我国5个地区的10个中心，对部分终末期肾衰维持性血透患者进行一项随机、对照临床试验，观察了较大剂量阿法迪三[1α(OH)D3]冲击治疗或每日小剂量持续治疗对中重度继发性甲旁亢的疗效及其不良反应。
对象和方法
一、入选标准：患者必须同时满足以下4条标准：①年龄≥20岁且≤70岁；②终末期肾衰，接受常规血液透析治疗；③存在继发性甲旁亢，血中全段PTH(iPTH)水平>200 pg/mk；④血[Ca2+]<11
, http://www.100md.com
mg/dk，[P3+]<7.0
mg/dk，且[Ca2+]×[P3+]<70(若有明显低蛋白血症，应计算纠正钙)。
二、排除标准：出现下述任何一条：①严重心脑血管并发症； ②妊娠；③严重感染； ④对药物不能耐受或过敏；⑤甲状旁腺明显增生，并且既往活性维生素D冲击治疗无效。
三、试验药物：昆明贝克诺顿制药公司提供的阿法迪三[1α(OH)D3]，0.25 μg/粒或1 μg/粒。
四、分组及治疗方案(见图1)：
五、观察指标：(1)疗效指标：在治疗前及治疗后第4、8、12、16、20周的全段PTHiPTH。(2)其他相关指标：血[Ca2+]、[P3+]、AKP。(3)不良反应监测：每个观察周记录患者的反应，如有变化随时记录。(4)观察期：20周。(5)终点指标：血iPTH≤200 pg/mk。
, 百拇医药
六、统计方法：全部数据采用SPSS 11.5 for windows统计软件进行分析。P值<0.05为差异有统计学显著性；NS指差异无统计学显著性。
结果
1、一般临床资料：
冲击治疗组(A1+B1)和每日治疗组A2+B2在年龄、透析龄、基础肾病(糖尿病肾病和多系统疾病)比例以及曾经有否活性VitD3治疗比例(A/B)上均无显著差异。两组患者基线iPTH水平无明显差异，但由于冲击治疗组在iPTH 500～1000 pg/mk和>1000 pg/mk水平所占比例较高(P<0.05)，故在两组患者治疗效果的比较中予以分层分析(冲击治疗组和每日治疗组各分为200～500 pg/mk、500～1000 pg/mk和>1000 pg/mk 三个亚组)。冲击治疗组和每日治疗组的其它基线生化指标(血浆白蛋白、血钙、血磷和AKP)均无显著差异。
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2、治疗效果比较：
治疗前后iPTH比较
无论是冲击治疗组还是每日治疗组，治疗终点时的iPTH水平均比治疗前明显下降，按基础iPTH水平分层后，各亚组的治疗前后差异也显著(表1)。
表1.
按初始iPTH水平分组分析的冲击治疗组和每日治疗组的治疗前后iPTH比较
冲击治疗组
每日治疗组
变量
治疗前
终点
, 百拇医药
P值
治疗前
终点
P值
总体
57.47±295.86
261.29±234.97
<0.01
498.33±207.84
262.17±274.82
<0.01
200～500
, http://www.100md.com
348.29±73.27
176.60±132.56
<0.01
381.91±85.41
227.68±292.10
<0.01
500～1000
678.80±134.71
275.56±261.71
<0.01
703.08±149.01
, 百拇医药
306.79±212.81
<0.01
>1000
1140.84±111.28
541.05±256.47
<0.01
1070.5±71.42
592.0±243.24
NS
治疗组之间达标率比较
治疗4周达标率在冲击治疗组为35.2%，明显高于每日治疗组的19.4%(P<0.05)。分层分析显示，200～500 pg/mk亚组的变化明显(P<0.05)。在治疗终点时，冲击治疗组与每日治疗组的总达标率无明显差异，各亚组分别比较也无明显差异(表2)。
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表2.
按初始iPTH水平分组分析的冲击治疗组与每日治疗组之间的治疗4周达标率、到达治疗终点达标率和iPTH%/周比较
变量
冲击治疗组
每日治疗组
P值
治疗4周时的达标率(%)
总体
32/91(35.2%)
13/67(19.4%)
, http://www.100md.com <0.05
200～500
28/48(58.3%)
12/45(26.7%)
<0.05
500～1000
4/30(13.3%)
1/20(5%)
NS
>1000
0/13
0/1
, 百拇医药
NS
在治疗终点时的达标率(%)
总体
59/91(64.8%)
40/67(69.7%)
NS
200～500
40/48(83.3%)
32/45(71.1%)
NS
500～1000
18/30(60%)
, 百拇医药
8/20(40%)
NS
>1000
1/13(7.7%)
0/0
NS
iPTH%/周
总体
8.42±7.11
6.62±7.00
NS
200～500
, 百拇医药
10.68±7.32
7.42±7.89
<0.05
500～1000
7.09±6.80
5.23±4.54
NS
>1000
3.18±1.71
2.64±1.48
NS
为了降低患者到达终点时间(周数)不同所致药品起效时间差异而引起的偏差，本研究应用平均iPTH%/周iPTH%/周＝100×(iPTH0周-iPTH终点)/PTH0周/周数到达终点来评估冲击治疗组和每日治疗组的药物疗效。虽然两组相比总iPTH%/周水平无明显差异，但在200～500 pg/mk亚组中，冲击治疗组的平均iPTH%/周高于每日治疗组(P<0.05)(表2)。
, http://www.100md.com
将患者按既往有无活性VitD3治疗分为A、B两亚组进行分层分析显示，冲击治疗组与每日治疗组的4周及终点达标率均无明显差异(A1与A2组相比、B1与B2组相比，P>0.05)，并且本研究发现既往有无活性VitD3对治疗效果无明显影响(A1与B1组相比、A2与B2组相比，P>0.05)。根据疗效评价标准，冲击治疗组(A1+B1)的完全缓解率69.2%和部分缓解率(25.3%)在数值上略高于每日治疗组A2+B2 64.2%、23.9%，但差异无统计学意义。
另外，治疗终点时两组患者AKP水平均较治疗前明显下降(P<0.01)(表3)。其中冲击治疗组第4周AKP值(82.39±35.23 IU/L)较基线下降明显(P<0.05)，每日治疗组各观察周AKP值与基线相比，差异无统计学意义(表3)。
表3. 治疗前与终点时的钙磷代谢指标比较
冲击治疗组
, 百拇医药
每日治疗组
变量
治疗前
终点
P值
治疗前
终点
P值
血[Ca2+]
2.21±0.27
2.39±0.24
<0.01
2.23±0.21
, 百拇医药
2.36±0.30
<0.01
血[P3+]
1.86±0.49
1.81±0.40
NS
1.74±0.39
1.89±0.36
<0.05
[Ca2+]′[P3+]
50.67±13.71
53.64±12.11
, http://www.100md.com
NS
48.04±11.71
55.46±12.66
<0.01
AKP(IU/L)
87.87±35.57
74.21±30.68
<0.01
99.02±53.60
75.40±34.12
<0.01
治疗对钙磷代谢的影响：
, http://www.100md.com
阿法迪三治疗终点与治疗前比较，两组患者的平均血钙水平均有升高，但都在正常值范围内。在治疗过程中，冲击治疗组中有9例(9.9%)和每日治疗组中有8例(11.9%)发生一过性高钙血症，冲击治疗组中有8例(8.8%)和每日治疗组中有9例(13.4%)发生持续性高钙血症，两组比例差异无显著性。
治疗终点和治疗前相比，每日治疗组的血磷水平上升(P<0.05)，而冲击治疗组的血磷无明显差异(表3)。每日治疗组的第4、8、16周平均血磷较基线上升明显(P<0.05)，而冲击治疗组各观察周的血磷值与基线比较无显著差异。
治疗终点时的钙磷乘积与治疗前相比，每日治疗组升高(P<0.05)，而冲击治疗组无明显差异(表3)。每日治疗组第4、8周钙磷乘积较基线明显上升(P<0.05)，而冲击治疗组各观察周的钙磷乘积与基线比较无显著差异(表3)。
不良事件发生情况：
, 百拇医药
A1组有2例在治疗4周时发生一过性AST升高；B1、B2组各有1例发生胃部不适，其中B2组1例因恶心呕吐较重而曾中断治疗。A1组1例和A2组2例分别发生顽固性搔痒和一过性搔痒，考虑原因为高钙高磷血症。
依从性评价：
两组患者对阿法迪三的依从性均较好，冲击治疗组的依从率为94.5%，每日治疗组的为94.0%(P>0.05)。
结论
根据治疗前后血iPTH和AKP的下降水平，无论是冲击治疗还是每日治疗，口服1α-(OH)-D3对继发性甲旁亢均有较好疗效。按基础iPTH水平分层分析并结合各观察周疗效指标，可得出大剂量冲击治疗的疗效优于每日治疗。既往活性维生素D治疗对阿法迪三的治疗效果无明显影响。冲击治疗组和每日治疗组的平均血钙、血磷、钙磷乘积水平变化相对平稳。冲击治疗组高钙、高磷血症及钙磷乘积升高的不良反应稍低于每日治疗组。
以上结果提示：1、阿法迪三[1α-OH-D3]治疗维持性血透患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效较好；2、建议对继发性甲旁亢患者行早期冲击治疗，虽传统方法为对iPTH 200～500 pg/mk患者行每日持续治疗，但冲击治疗对这类患者具有疗效较显著，起效较快的特点。若治疗4～8周仍不显效，建议行甲状旁腺检查，明确是否存在甲状旁腺结节性增生；3、阿法迪三冲击或每日治疗后，钙磷代谢指标变化较平稳，发生高钙血症较少，并且冲击治疗产生高磷血症、钙磷乘积升高的副反应较每日治疗少。
(上海复旦大学附属华山医院 整理), 百拇医药
对象和方法
一、入选标准：患者必须同时满足以下4条标准：①年龄≥20岁且≤70岁；②终末期肾衰，接受常规血液透析治疗；③存在继发性甲旁亢，血中全段PTH(iPTH)水平>200 pg/mk；④血[Ca2+]<11
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mg/dk，[P3+]<7.0
mg/dk，且[Ca2+]×[P3+]<70(若有明显低蛋白血症，应计算纠正钙)。
二、排除标准：出现下述任何一条：①严重心脑血管并发症； ②妊娠；③严重感染； ④对药物不能耐受或过敏；⑤甲状旁腺明显增生，并且既往活性维生素D冲击治疗无效。
三、试验药物：昆明贝克诺顿制药公司提供的阿法迪三[1α(OH)D3]，0.25 μg/粒或1 μg/粒。
四、分组及治疗方案(见图1)：
五、观察指标：(1)疗效指标：在治疗前及治疗后第4、8、12、16、20周的全段PTHiPTH。(2)其他相关指标：血[Ca2+]、[P3+]、AKP。(3)不良反应监测：每个观察周记录患者的反应，如有变化随时记录。(4)观察期：20周。(5)终点指标：血iPTH≤200 pg/mk。
, 百拇医药
六、统计方法：全部数据采用SPSS 11.5 for windows统计软件进行分析。P值<0.05为差异有统计学显著性；NS指差异无统计学显著性。
结果
1、一般临床资料：
冲击治疗组(A1+B1)和每日治疗组A2+B2在年龄、透析龄、基础肾病(糖尿病肾病和多系统疾病)比例以及曾经有否活性VitD3治疗比例(A/B)上均无显著差异。两组患者基线iPTH水平无明显差异，但由于冲击治疗组在iPTH 500～1000 pg/mk和>1000 pg/mk水平所占比例较高(P<0.05)，故在两组患者治疗效果的比较中予以分层分析(冲击治疗组和每日治疗组各分为200～500 pg/mk、500～1000 pg/mk和>1000 pg/mk 三个亚组)。冲击治疗组和每日治疗组的其它基线生化指标(血浆白蛋白、血钙、血磷和AKP)均无显著差异。
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2、治疗效果比较：
治疗前后iPTH比较
无论是冲击治疗组还是每日治疗组，治疗终点时的iPTH水平均比治疗前明显下降，按基础iPTH水平分层后，各亚组的治疗前后差异也显著(表1)。
表1.
按初始iPTH水平分组分析的冲击治疗组和每日治疗组的治疗前后iPTH比较
冲击治疗组
每日治疗组
变量
治疗前
终点
, 百拇医药
P值
治疗前
终点
P值
总体
57.47±295.86
261.29±234.97
<0.01
498.33±207.84
262.17±274.82
<0.01
200～500
, http://www.100md.com
348.29±73.27
176.60±132.56
<0.01
381.91±85.41
227.68±292.10
<0.01
500～1000
678.80±134.71
275.56±261.71
<0.01
703.08±149.01
, 百拇医药
306.79±212.81
<0.01
>1000
1140.84±111.28
541.05±256.47
<0.01
1070.5±71.42
592.0±243.24
NS
治疗组之间达标率比较
治疗4周达标率在冲击治疗组为35.2%，明显高于每日治疗组的19.4%(P<0.05)。分层分析显示，200～500 pg/mk亚组的变化明显(P<0.05)。在治疗终点时，冲击治疗组与每日治疗组的总达标率无明显差异，各亚组分别比较也无明显差异(表2)。
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表2.
按初始iPTH水平分组分析的冲击治疗组与每日治疗组之间的治疗4周达标率、到达治疗终点达标率和iPTH%/周比较
变量
冲击治疗组
每日治疗组
P值
治疗4周时的达标率(%)
总体
32/91(35.2%)
13/67(19.4%)
, http://www.100md.com <0.05
200～500
28/48(58.3%)
12/45(26.7%)
<0.05
500～1000
4/30(13.3%)
1/20(5%)
NS
>1000
0/13
0/1
, 百拇医药
NS
在治疗终点时的达标率(%)
总体
59/91(64.8%)
40/67(69.7%)
NS
200～500
40/48(83.3%)
32/45(71.1%)
NS
500～1000
18/30(60%)
, 百拇医药
8/20(40%)
NS
>1000
1/13(7.7%)
0/0
NS
iPTH%/周
总体
8.42±7.11
6.62±7.00
NS
200～500
, 百拇医药
10.68±7.32
7.42±7.89
<0.05
500～1000
7.09±6.80
5.23±4.54
NS
>1000
3.18±1.71
2.64±1.48
NS
为了降低患者到达终点时间(周数)不同所致药品起效时间差异而引起的偏差，本研究应用平均iPTH%/周iPTH%/周＝100×(iPTH0周-iPTH终点)/PTH0周/周数到达终点来评估冲击治疗组和每日治疗组的药物疗效。虽然两组相比总iPTH%/周水平无明显差异，但在200～500 pg/mk亚组中，冲击治疗组的平均iPTH%/周高于每日治疗组(P<0.05)(表2)。
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将患者按既往有无活性VitD3治疗分为A、B两亚组进行分层分析显示，冲击治疗组与每日治疗组的4周及终点达标率均无明显差异(A1与A2组相比、B1与B2组相比，P>0.05)，并且本研究发现既往有无活性VitD3对治疗效果无明显影响(A1与B1组相比、A2与B2组相比，P>0.05)。根据疗效评价标准，冲击治疗组(A1+B1)的完全缓解率69.2%和部分缓解率(25.3%)在数值上略高于每日治疗组A2+B2 64.2%、23.9%，但差异无统计学意义。
另外，治疗终点时两组患者AKP水平均较治疗前明显下降(P<0.01)(表3)。其中冲击治疗组第4周AKP值(82.39±35.23 IU/L)较基线下降明显(P<0.05)，每日治疗组各观察周AKP值与基线相比，差异无统计学意义(表3)。
表3. 治疗前与终点时的钙磷代谢指标比较
冲击治疗组
, 百拇医药
每日治疗组
变量
治疗前
终点
P值
治疗前
终点
P值
血[Ca2+]
2.21±0.27
2.39±0.24
<0.01
2.23±0.21
, 百拇医药
2.36±0.30
<0.01
血[P3+]
1.86±0.49
1.81±0.40
NS
1.74±0.39
1.89±0.36
<0.05
[Ca2+]′[P3+]
50.67±13.71
53.64±12.11
, http://www.100md.com
NS
48.04±11.71
55.46±12.66
<0.01
AKP(IU/L)
87.87±35.57
74.21±30.68
<0.01
99.02±53.60
75.40±34.12
<0.01
治疗对钙磷代谢的影响：
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阿法迪三治疗终点与治疗前比较，两组患者的平均血钙水平均有升高，但都在正常值范围内。在治疗过程中，冲击治疗组中有9例(9.9%)和每日治疗组中有8例(11.9%)发生一过性高钙血症，冲击治疗组中有8例(8.8%)和每日治疗组中有9例(13.4%)发生持续性高钙血症，两组比例差异无显著性。
治疗终点和治疗前相比，每日治疗组的血磷水平上升(P<0.05)，而冲击治疗组的血磷无明显差异(表3)。每日治疗组的第4、8、16周平均血磷较基线上升明显(P<0.05)，而冲击治疗组各观察周的血磷值与基线比较无显著差异。
治疗终点时的钙磷乘积与治疗前相比，每日治疗组升高(P<0.05)，而冲击治疗组无明显差异(表3)。每日治疗组第4、8周钙磷乘积较基线明显上升(P<0.05)，而冲击治疗组各观察周的钙磷乘积与基线比较无显著差异(表3)。
不良事件发生情况：
, 百拇医药
A1组有2例在治疗4周时发生一过性AST升高；B1、B2组各有1例发生胃部不适，其中B2组1例因恶心呕吐较重而曾中断治疗。A1组1例和A2组2例分别发生顽固性搔痒和一过性搔痒，考虑原因为高钙高磷血症。
依从性评价：
两组患者对阿法迪三的依从性均较好，冲击治疗组的依从率为94.5%，每日治疗组的为94.0%(P>0.05)。
结论
根据治疗前后血iPTH和AKP的下降水平，无论是冲击治疗还是每日治疗，口服1α-(OH)-D3对继发性甲旁亢均有较好疗效。按基础iPTH水平分层分析并结合各观察周疗效指标，可得出大剂量冲击治疗的疗效优于每日治疗。既往活性维生素D治疗对阿法迪三的治疗效果无明显影响。冲击治疗组和每日治疗组的平均血钙、血磷、钙磷乘积水平变化相对平稳。冲击治疗组高钙、高磷血症及钙磷乘积升高的不良反应稍低于每日治疗组。
以上结果提示：1、阿法迪三[1α-OH-D3]治疗维持性血透患者继发性甲状旁腺功能亢进疗效较好；2、建议对继发性甲旁亢患者行早期冲击治疗，虽传统方法为对iPTH 200～500 pg/mk患者行每日持续治疗，但冲击治疗对这类患者具有疗效较显著，起效较快的特点。若治疗4～8周仍不显效，建议行甲状旁腺检查，明确是否存在甲状旁腺结节性增生；3、阿法迪三冲击或每日治疗后，钙磷代谢指标变化较平稳，发生高钙血症较少，并且冲击治疗产生高磷血症、钙磷乘积升高的副反应较每日治疗少。
(上海复旦大学附属华山医院 整理), 百拇医药