对心脑血管病二类新药杏灵颗粒的药理评价
文/高益民(首都医科大学中医药学院主任医师、教授、国家新药评审委员会一、二、三届委员)
银杏，被达尔文称为“活化石”的古老植物，2亿年前广泛分布于地球表面。由于第三、四世纪冰川期地球发生巨变而大部分灭绝，只有银杏一种在中国得以幸存，在唐代随佛教传入日本，1730年移栽欧洲，1784年移植美国。由于地域生态环境的巨大变化，使银杏成为一科一属一种没有近亲，在植物学上也极为罕见的树种。它的抗菌、抗病毒、抗虫害的能力特强，而且能抗辐射，在日本广岛有株银杏树，在经历了原子弹辐射灾害后第三年又奇迹般地长出了新芽。因其雌雄异株，生长缓慢，树龄很长，故有“夫妻树”、“公孙树”之称，由于它的特殊“神秘”性，吸引着众多的科学家，特别是医药学家们执着地研究它。早在上世纪60年代初期我国已研究成舒血宁片剂和针剂用于治疗冠心病，1995年前后卫生部又批准生产过胶囊剂，上世纪60年代中期德国科学家发现银杏叶提取物对脑血管病和外周循环障碍疾病，有较好的防治作用。近些年来德、法、美、日、韩等国均把银杏树叶制剂广泛用于治疗脑血管病，如对老年性痴呆的防治和对神经系统的保护作用日益受到重视，各种剂型的银杏制剂已作为处方药在欧洲、亚洲广泛销售。这成为又一株“墙内开花墙外红”的新发明。经过多年的临床应用，已成为世界性极具特点的新药。
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一、“杏灵”质量的评价
药品的质量取决于先进合理的工艺，“杏灵”的制备彻底改变了以往采用有毒有害易燃溶剂和繁琐的工艺，采用“双重吸附、双重去除”的创新工艺，富集有效成分，使银杏总黄酮≥44%、黄酮醇苷≥24%，银杏内酯≥6%，对致敏成分银杏酸控制限量≤5PPM，与国际上使用的质量标准相比，质量指标更加严格。目前这是国内经国家药品监督管理局批准的二类银杏叶原料药和二类新药。
关于银杏叶制剂的工艺与质量，有专家曾概略分为五代。第一代：银杏叶烘干、粉碎原生药压片；第二代：水提取物浓缩膏烘干制粒压片；第三代：制剂所含黄酮与内酯只定性无定量，无银杏酸含量标示；第四代：黄酮含量≥24%，萜内酯≥6%，银杏酸控制限量≤10PPM；第五代：总黄酮≥44%，其中黄酮醇苷≥24%，银杏内酯≥6%，银杏酸控制限量≤5PPM。虽然这种分代指标尚不够精确，但仍能说明技术的逐步提高，若以此标准衡量，“杏灵”为第五代银杏叶制剂，而且质量可控。
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近年来，医药科学家们对银杏叶作了大量的研究工作，发现其中主要含有少量的有机酸、生物碱和其它化合物，其中黄酮醇及其苷类，异黄酮、儿茶素和双黄酮类，大约有40多种。其次含有倍半萜和二萜的内酯类。经分子药理学和临床研究证实，银杏叶的活性成份主要是黄酮类和内酯类，对改善心脑血管和周围血管有明显的治疗作用。“杏灵”之所以为优质产品，主要是它在保证国际通行的黄酮醇苷≥24%和内酯≥6%的基础上，还有效地控制了游离黄酮，并限量银杏酸≤5PPM。虽然此花(银杏叶)早已“墙外红”，如今“杏灵”花更红，是值得充分肯定的。
二、对“杏灵”安全性的评价
从对“杏灵”的急性、长期毒性试验，以及一般药理学实验均未发现毒性作用，以及I期、II期(包含III期)、Ⅳ期临床试验观察，均未发现明显不良反应。在1037例服用“杏灵”6周者中，仅有7例感到胃中不适，若以此称为胃肠反应的话也仅占0.67%。据Dr.WillmarSchwabe，Germany报道，在欧洲进行银杏叶制剂(GBE)的44个临床试验中，计有932例服用者，其不良反应发生率为1.72%(其中胃肠道反应为0.755%，心血管反应0.21%、血管性反应0.21%、神经和精神系统反应0.54%)；另有国外临床报道9772例，其中出现胃肠道不适等副反应51例，仅占0.52%；在我国明代《本草品汇精要》(1505年)中首载用作食疗来看，均说明银杏叶制剂毒性极低，安全性是可靠的，可以长期服用。但从市售的银杏叶制剂中除“杏灵”外，德法著名银杏制剂的银杏酸均控制在≤10PPM，国内其它同类产品尚未进行银杏酸的法定含量测定。随着服用银杏叶制剂的人数大量增加，在大量IV期临床观察中，国外也有个别皮下出血、脑出血病例的报道，因此，有关专家建议使用1～2个月后停药1周，再继续服用；对于老年性血压过高或脑血管硬化的病人应当在心脑血管医生指导下应用，并定期做凝血方面的检查。另外由于银杏叶制剂具有很强的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，能显著降低血粘度，且与阿斯匹林的作用机制不同，所以两者不宜合用。但应明确指出的是，我国自上世纪60年代研发出银杏制剂以来，1995年又批准了胶囊剂，每年销售10亿粒，约有300万人次使用，至今尚无正式的明显不良反应报道。另外“杏灵”中所含银杏酸控制限量为≤5PPM，对于这种潜在不良反应因素发生的几率也在其他制剂的半数以下，因此“杏灵”的安全性是可靠的。
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三、对“杏灵”有效性的评价
现代研究表明，每味中药(单味药)所含的化学成分都很多，就其有效成分而言，可以称为是一个“小复方”。而每个有效组分也都有其自主的药理作用，虽然目前还很难用中医方剂学君、臣、佐、使的组成原则加以定位，但从其组分含量的多少和对全药的主要影响来看，基本上可以标识每个组分的作用强度。仅从“杏灵”中可控的有效成分而言，其中包括黄酮类中24%的黄酮醇苷、20%的非黄酮苷(包含黄烷类、儿茶醛类、花青素等)和不低于6%的酯类(包括银杏内酯和白果内酯，迄今发现这两种成分仅存在于银杏一种植物)。从其药理作用分析，黄酮类的化合物如槲皮素、山柰酚及异鼠李素3个化合物具有扩张血管和解除痉挛作用，能扩张冠脉血管、增加冠脉流量，另外黄酮类化合物还与降低血酯、改善血液流变学、降低LPO、提高SOD活力有关；非黄酮醇苷是良好的抗血小板聚集、抗氧化剂；银杏内酯A、B、C均为强血小板活化因子(PAF)拮抗剂，白果内酯具有神经保护作用，类似神经生长因子，有促进神经生长的作用，与防治神经系统疾病和老年性痴呆密切相关，可用于神经系统疾病。上述各有效组分的药理作用，为“杏灵”的综合药效奠定了良好的基础。
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从“杏灵”的实验药理学方面的研究，包括血液系统、心血管系统脑血管系统等结果，不但验证了它的“活血化瘀”功能，而且还表明它具有改善血流状态、降低血液粘稠度，延长凝血时间，预防血栓形成和促进血栓溶解的作用；对于心肌梗塞、急性脑缺血的治疗和保护作用，均为治疗心脑血管病提供了实验依据。连同上述各组分的药理作用以及文献报道，可以认为“杏灵”的药理学研究的潜质仍较深广。例如“杏灵”上市后，复旦大学医学院潘家祜等曾进行了“GBE50对大鼠局灶脑缺血损伤和预防作用”的研究，结果表明：GBE50预防性给药可有效地降低大鼠大脑中动脉线栓模型(MCAO)手术引起的脑缺血再灌注损伤，并认为其作用主要是通过抗PAF作用和清除超氧自由基而产生。因此要弄清楚“杏灵”对心脑血管等病防治作用的机制，尚须进行更深入的药理学研究。
通过各期临床试验，初步证实“杏灵”对冠心病心绞痛的总有效率为93.5%，对脑动脉硬化、脑晕为93.3%，各医院之间均无明显差异，疗效尚属稳定可靠。但从现代提倡的遵循医学方法要求，对于样本的需要量和观察单位、数量(多中心)以及试验方法(RCT)、评价试验效果指标等，仍需进一步深入探讨。
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另外，从分子药理学高度可以认为：“杏灵”是由3组有效成分组成的“小复方”，仅从对血液、血管系统的作用而言，即表现出扩张血管与溶栓相辅相成的复合药理作用优势。目前已知银杏制剂的药理作用还很广泛，因此，近些年来临床应用范围也逐渐扩大，如对阿尔茨海默症、缺氧性肺动脉高压、肺间质纤维化、精神分裂症、化学性肝损伤、老年性糖耐量减退、肾小球硬化、帕金森病、偏头痛、周围血管病、眼底血管病等都有一定的效果，值得进一步深入观察。
根据上述对“杏灵”安全、有效、质量可控性的全面考察与分析，初步认为：本品的研发为中药观代化、为中药走向世界，与国际接轨，提供了成功的先例；为单味中药现代化研究，提供了新的思考和成功的经验。其原药材的选择符合GAP的要求、制备工艺过程符合GMP要求、临床试验符合GCP的要求，因此，所得到的是高含量优质产品，质量稳定可控；急毒、长毒I、II(包括III期)及IV期临床不良反应观察，结果对实验动物，对正常人、病人均无明显毒副作用，安全性是可靠的；通过各期临床试验证实了本品活血化瘀的功能特点，用于心脑血管病，总疗效分别为93.5%和93.3%。不但能改善症状，对于心电图的改善(62.6%)、硝酸甘油停减率(87.7%)，对血脂、血液粘度均有所改善，疗效是稳定可靠的。本品研发具有明确的现代化意识和高科技含量，属于国家领先和国际先进的水平。
银杏酮酯及其制剂杏灵颗粒已获1999年度上海市优秀新产品一等奖、1999年国家火炬项目；国家中医药管理局中医药重点科技成果推广项目；国家计委技术产业化示范工程项目、2002年上海发明专利一等奖等。这也说明医药科技等管理部门的客观评价与认可。, http://www.100md.com
银杏，被达尔文称为“活化石”的古老植物，2亿年前广泛分布于地球表面。由于第三、四世纪冰川期地球发生巨变而大部分灭绝，只有银杏一种在中国得以幸存，在唐代随佛教传入日本，1730年移栽欧洲，1784年移植美国。由于地域生态环境的巨大变化，使银杏成为一科一属一种没有近亲，在植物学上也极为罕见的树种。它的抗菌、抗病毒、抗虫害的能力特强，而且能抗辐射，在日本广岛有株银杏树，在经历了原子弹辐射灾害后第三年又奇迹般地长出了新芽。因其雌雄异株，生长缓慢，树龄很长，故有“夫妻树”、“公孙树”之称，由于它的特殊“神秘”性，吸引着众多的科学家，特别是医药学家们执着地研究它。早在上世纪60年代初期我国已研究成舒血宁片剂和针剂用于治疗冠心病，1995年前后卫生部又批准生产过胶囊剂，上世纪60年代中期德国科学家发现银杏叶提取物对脑血管病和外周循环障碍疾病，有较好的防治作用。近些年来德、法、美、日、韩等国均把银杏树叶制剂广泛用于治疗脑血管病，如对老年性痴呆的防治和对神经系统的保护作用日益受到重视，各种剂型的银杏制剂已作为处方药在欧洲、亚洲广泛销售。这成为又一株“墙内开花墙外红”的新发明。经过多年的临床应用，已成为世界性极具特点的新药。
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一、“杏灵”质量的评价
药品的质量取决于先进合理的工艺，“杏灵”的制备彻底改变了以往采用有毒有害易燃溶剂和繁琐的工艺，采用“双重吸附、双重去除”的创新工艺，富集有效成分，使银杏总黄酮≥44%、黄酮醇苷≥24%，银杏内酯≥6%，对致敏成分银杏酸控制限量≤5PPM，与国际上使用的质量标准相比，质量指标更加严格。目前这是国内经国家药品监督管理局批准的二类银杏叶原料药和二类新药。
关于银杏叶制剂的工艺与质量，有专家曾概略分为五代。第一代：银杏叶烘干、粉碎原生药压片；第二代：水提取物浓缩膏烘干制粒压片；第三代：制剂所含黄酮与内酯只定性无定量，无银杏酸含量标示；第四代：黄酮含量≥24%，萜内酯≥6%，银杏酸控制限量≤10PPM；第五代：总黄酮≥44%，其中黄酮醇苷≥24%，银杏内酯≥6%，银杏酸控制限量≤5PPM。虽然这种分代指标尚不够精确，但仍能说明技术的逐步提高，若以此标准衡量，“杏灵”为第五代银杏叶制剂，而且质量可控。
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近年来，医药科学家们对银杏叶作了大量的研究工作，发现其中主要含有少量的有机酸、生物碱和其它化合物，其中黄酮醇及其苷类，异黄酮、儿茶素和双黄酮类，大约有40多种。其次含有倍半萜和二萜的内酯类。经分子药理学和临床研究证实，银杏叶的活性成份主要是黄酮类和内酯类，对改善心脑血管和周围血管有明显的治疗作用。“杏灵”之所以为优质产品，主要是它在保证国际通行的黄酮醇苷≥24%和内酯≥6%的基础上，还有效地控制了游离黄酮，并限量银杏酸≤5PPM。虽然此花(银杏叶)早已“墙外红”，如今“杏灵”花更红，是值得充分肯定的。
二、对“杏灵”安全性的评价
从对“杏灵”的急性、长期毒性试验，以及一般药理学实验均未发现毒性作用，以及I期、II期(包含III期)、Ⅳ期临床试验观察，均未发现明显不良反应。在1037例服用“杏灵”6周者中，仅有7例感到胃中不适，若以此称为胃肠反应的话也仅占0.67%。据Dr.WillmarSchwabe，Germany报道，在欧洲进行银杏叶制剂(GBE)的44个临床试验中，计有932例服用者，其不良反应发生率为1.72%(其中胃肠道反应为0.755%，心血管反应0.21%、血管性反应0.21%、神经和精神系统反应0.54%)；另有国外临床报道9772例，其中出现胃肠道不适等副反应51例，仅占0.52%；在我国明代《本草品汇精要》(1505年)中首载用作食疗来看，均说明银杏叶制剂毒性极低，安全性是可靠的，可以长期服用。但从市售的银杏叶制剂中除“杏灵”外，德法著名银杏制剂的银杏酸均控制在≤10PPM，国内其它同类产品尚未进行银杏酸的法定含量测定。随着服用银杏叶制剂的人数大量增加，在大量IV期临床观察中，国外也有个别皮下出血、脑出血病例的报道，因此，有关专家建议使用1～2个月后停药1周，再继续服用；对于老年性血压过高或脑血管硬化的病人应当在心脑血管医生指导下应用，并定期做凝血方面的检查。另外由于银杏叶制剂具有很强的血小板活化因子(PAF)拮抗作用，能显著降低血粘度，且与阿斯匹林的作用机制不同，所以两者不宜合用。但应明确指出的是，我国自上世纪60年代研发出银杏制剂以来，1995年又批准了胶囊剂，每年销售10亿粒，约有300万人次使用，至今尚无正式的明显不良反应报道。另外“杏灵”中所含银杏酸控制限量为≤5PPM，对于这种潜在不良反应因素发生的几率也在其他制剂的半数以下，因此“杏灵”的安全性是可靠的。
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三、对“杏灵”有效性的评价
现代研究表明，每味中药(单味药)所含的化学成分都很多，就其有效成分而言，可以称为是一个“小复方”。而每个有效组分也都有其自主的药理作用，虽然目前还很难用中医方剂学君、臣、佐、使的组成原则加以定位，但从其组分含量的多少和对全药的主要影响来看，基本上可以标识每个组分的作用强度。仅从“杏灵”中可控的有效成分而言，其中包括黄酮类中24%的黄酮醇苷、20%的非黄酮苷(包含黄烷类、儿茶醛类、花青素等)和不低于6%的酯类(包括银杏内酯和白果内酯，迄今发现这两种成分仅存在于银杏一种植物)。从其药理作用分析，黄酮类的化合物如槲皮素、山柰酚及异鼠李素3个化合物具有扩张血管和解除痉挛作用，能扩张冠脉血管、增加冠脉流量，另外黄酮类化合物还与降低血酯、改善血液流变学、降低LPO、提高SOD活力有关；非黄酮醇苷是良好的抗血小板聚集、抗氧化剂；银杏内酯A、B、C均为强血小板活化因子(PAF)拮抗剂，白果内酯具有神经保护作用，类似神经生长因子，有促进神经生长的作用，与防治神经系统疾病和老年性痴呆密切相关，可用于神经系统疾病。上述各有效组分的药理作用，为“杏灵”的综合药效奠定了良好的基础。
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通过各期临床试验，初步证实“杏灵”对冠心病心绞痛的总有效率为93.5%，对脑动脉硬化、脑晕为93.3%，各医院之间均无明显差异，疗效尚属稳定可靠。但从现代提倡的遵循医学方法要求，对于样本的需要量和观察单位、数量(多中心)以及试验方法(RCT)、评价试验效果指标等，仍需进一步深入探讨。
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另外，从分子药理学高度可以认为：“杏灵”是由3组有效成分组成的“小复方”，仅从对血液、血管系统的作用而言，即表现出扩张血管与溶栓相辅相成的复合药理作用优势。目前已知银杏制剂的药理作用还很广泛，因此，近些年来临床应用范围也逐渐扩大，如对阿尔茨海默症、缺氧性肺动脉高压、肺间质纤维化、精神分裂症、化学性肝损伤、老年性糖耐量减退、肾小球硬化、帕金森病、偏头痛、周围血管病、眼底血管病等都有一定的效果，值得进一步深入观察。
根据上述对“杏灵”安全、有效、质量可控性的全面考察与分析，初步认为：本品的研发为中药观代化、为中药走向世界，与国际接轨，提供了成功的先例；为单味中药现代化研究，提供了新的思考和成功的经验。其原药材的选择符合GAP的要求、制备工艺过程符合GMP要求、临床试验符合GCP的要求，因此，所得到的是高含量优质产品，质量稳定可控；急毒、长毒I、II(包括III期)及IV期临床不良反应观察，结果对实验动物，对正常人、病人均无明显毒副作用，安全性是可靠的；通过各期临床试验证实了本品活血化瘀的功能特点，用于心脑血管病，总疗效分别为93.5%和93.3%。不但能改善症状，对于心电图的改善(62.6%)、硝酸甘油停减率(87.7%)，对血脂、血液粘度均有所改善，疗效是稳定可靠的。本品研发具有明确的现代化意识和高科技含量，属于国家领先和国际先进的水平。
银杏酮酯及其制剂杏灵颗粒已获1999年度上海市优秀新产品一等奖、1999年国家火炬项目；国家中医药管理局中医药重点科技成果推广项目；国家计委技术产业化示范工程项目、2002年上海发明专利一等奖等。这也说明医药科技等管理部门的客观评价与认可。, http://www.100md.com