结直肠癌的免疫治疗进展
结直肠癌在发达国家是第三种最常见的恶性肿瘤，也是致死的第二种恶性肿瘤，在我国结直肠癌发病率及病死率亦呈上升的趋势。虽然手术、化疗、放疗技术在逐渐提高，但是大部分进展期结直肠癌还不能治愈。所以,人们已认识,现在当务之急要解决的是结合其他治疗方法，而免疫治疗则是一种有潜力的治疗手段。有相当多的临床和实验证据表明，免疫系统缺陷、宿主对肿瘤抗原缺乏反应是结直肠癌发生和发展的重要因素。我们现将结直肠癌的免疫治疗进展介绍如下。
免疫治疗分类
结直肠癌的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫两类方法。
主动免疫治疗：目的是提高机体免疫反应,以消除或延迟肿瘤发展。主动免疫治疗又分为特异性和非特异性两类免疫治疗。非特异性主动免疫治疗，是在刺激免疫系统时，不使用任何特异性肿瘤抗原，方法包括应用卡介苗、左旋咪唑，还有细胞因子如白介素2等。特异性主动免疫与非特异性主动免疫治疗不同，其目的不是针对整个机体，而是特异性地针对免疫系统，消除肿瘤细胞，不影响周围正常组织。
, 百拇医药
被动性免疫治疗：荷瘤宿主免疫性地接受，被免疫活化的、有抗肿瘤活性的淋巴细胞；接受抗肿瘤抗原的抗体，并选择性杀伤肿瘤细胞；输注高度特异性的单克隆抗体。
主动免疫治疗
非特异性主动免疫治疗：国外对卡介苗和左旋咪唑的研究较多，但已证实在治疗结直肠癌中无免疫增强作用。自体肿瘤细胞加卡介苗的特异性免疫治疗证实有提高无瘤生存期的作用，特别是对Ⅱ期结肠癌患者，但是这些患者的总生存率无显著提高。白介素2通过激活T淋巴细胞产生淋巴细胞因子在免疫调节方面起中心作用，结直肠癌患者单独使用白介素2治疗有抗瘤作用，但反复输入白介素2在诸多器官中的毒性作用较大。其他细胞因子如白介素4、白介素1和白介素12已进入临床使用研究，然而，尚无一种方法可以比单独使用白介素2效果更好。
特异性主动免疫治疗：分子病理学的进展，使得一系列结直肠癌的抗原可以确定，并被认识其特性。针对这些抗原的疫苗可以刺激免疫系统。这种方法的基本原理是在理想条件下，结直肠癌抗原可以激起强烈的免疫反应。大量的关于肿瘤疫苗的临床研究已进行或正在进行，如自体结肠癌细胞并用某种病毒或卡介苗半抗原修正；合成RAS肽结合抗原呈递细胞；糖蛋白黏液素；热休克蛋白；模仿肿瘤相关性抗原的抗独特型抗体等。一些免疫反应的证据已存在，如延迟性过敏反应和血清以及T淋巴细胞反应，在经过肿瘤疫苗免疫的患者中已被证实。国外有研究者进行了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的特异性主动免疫治疗的随机对照研究：将254例结肠癌患者随机分成特异性免疫治疗组和非特异性免疫治疗组。特异性免治疗组术后4周开始行为期3周的疫苗治疗，6个月时给予辐射后的自体肿瘤细胞疫苗，首次疫苗包括结核菌苗。治疗后，研究者对患者平均随访5.3年。特异性免治疗组有25例患者复发，而对照组则有40例患者复发，复发危险性下降了61%。但是对于Ⅲ期结肠癌患者，特异性免治疗组无显著的疗效。因此，在Ⅱ期结肠癌术后患者，特异性主动免疫治疗可获得显著疗效，其不良反应也很少。
, 百拇医药
免疫基因治疗：随着基因转移技术的发展，人们现已可以将外源性基因，诸如白介素2、肿瘤坏死因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子、γ—干扰素等的基因，通过人体直接导入肿瘤细胞内。导入基因的肿瘤细胞与未导入基因的肿瘤细胞极为相似，导入基因的肿瘤细胞可以分泌细胞因子，并转移到抗原呈递细胞或淋巴细胞，以刺激免疫反应。许多细胞因子基因如白介素2基因、集落细胞刺激因子基因，在鼠的结肠癌模型中已被证实有效。然而，目前尚难以预测人结直肠癌理想的细胞因子基因治疗方法。因为，细胞因子的抗肿瘤反应不仅依赖于特殊的细胞因子和它的浓度，而且依赖于肿瘤细胞的内在免疫特性和宿主的免疫状态。设计精良的临床试验有助于了解细胞因子的产生和导致抗肿瘤免疫反应的作用机理，以便估计经细胞因子调整的细胞作为肿瘤疫苗的有效性。
病毒介导的主动免疫反应：人们对可被细胞毒性T淋巴细胞识别的肿瘤细胞表面肽基因的发现，为我们提供了另一种结肠癌主动免疫治疗的方法。病毒可以转染细胞中基因编码的肿瘤相关性抗原，从而加强了肿瘤相关抗原的抗原性。病毒基因治疗的目的是使肿瘤细胞共同表达两种抗原，如癌胚抗原和另一种强的免疫原性的病毒蛋白共同作用可以刺激机体免疫反应。癌胚抗原是免疫球蛋白家族中一种细胞表面糖蛋白，也是一种细胞间粘附分子，在结直肠癌细胞中高表达，在肿瘤转移中有重要作用。共同表达癌胚抗原和高免疫原性的病毒抗原，如牛痘病毒，是导致抗癌胚抗原反应的一种方法。牛痘病毒有强的免疫原性，动物试验已证明可以产生有效的体液和细胞免疫反应。牛痘病毒是首先感染哺乳动物细胞，然后复制，再然后感染其他细胞。而现在有一种牛痘病毒家族中的新病毒则在哺乳动物细胞中，是间断性复制、感染细胞，只能表达转基因产物14～20天，然后则不能感染其他细胞。在有免疫能力的小鼠试验中，这种新病毒与癌胚抗原联合疫苗的抗肿瘤作用已被证实。此种治疗方法在人的试验中也证实安全、有效。
, 百拇医药
用重组病毒的疫苗已在临床试验。国外研究者进行了复制缺陷的、表达癌胚抗原的重组牛痘病毒疫苗，用于治疗癌症患者的I期临床试验研究；又用完整的癌胚抗原基因转入病毒质粒中进行治疗，共20例进展期癌症患者接受了治疗，其中有13例结直肠癌患者用重组上述新病毒与癌胚抗原疫苗，每28天肌注3次，结果所有患者对疫苗耐受良好，无明显的毒副作用，但是也未能观察到可以量化的抗肿瘤效应。其原因可能是，一些进展期肿瘤的因子存在免疫抑制，导致人体对这些治疗无反应；还有，患者数量不够或疫苗的异源性。
被动性免疫反应
被动性免疫治疗目前有以下3种方法。
从切除的肿瘤中离析肿瘤浸润性淋巴细胞，再在体外用白介素2刺激其扩增，然后回输入患者体内。用扩增的肿瘤浸润性淋巴细胞作为获得性免疫治疗最先用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤，效果良好。
, http://www.100md.com
在体外，通过富含细胞因子的外周血，扩增淋巴因子激活的杀伤细胞，然后将这些细胞回输入患者体内。通过对鼠的结肠腺癌模型研究表明，联合淋巴因子活化杀伤细胞和白介素2输入，可以使肺和肝肿瘤转移灶消减。进一步研究显示，接受淋巴因子活化杀伤细胞和白介素2治疗的结肠癌患者，肿瘤有部分缩小。
宿主体内输入高度特异性单克隆抗体。这些抗体将导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应，可导致补体介导的细胞溶解或凋亡。同时，可以将治疗性药物，如放射性物质、细胞毒性药物与单克隆抗体结合，将其直接带到肿瘤“产室”进行肿瘤细胞杀伤。国外有研究者报道了，用单克隆抗体治疗切除术后Ⅲ期结直肠癌患者的一个多中心随机研究结果。他们将189例患者随机分成观察组和免疫治疗组，经过7年随访，结果表明，总病死率免疫治疗组较对照组降低32%，复发率降低23%，远处转移显著减少，但局部复发未能减少。此研究表明，单克隆抗体可减少约1/3患者的远处转移发生率。
总之，通过对免疫机制和特异性免疫治疗的研究，人们已相信，免疫治疗将来在结直肠癌的治疗中发挥更大的作用。外科手术、化疗、放疗等联合免疫治疗，将能使结直肠癌患者获得最佳的治疗效果。, 百拇医药(赵 军 冯 跃)
免疫治疗分类
结直肠癌的免疫治疗分为主动免疫和被动免疫两类方法。
主动免疫治疗：目的是提高机体免疫反应,以消除或延迟肿瘤发展。主动免疫治疗又分为特异性和非特异性两类免疫治疗。非特异性主动免疫治疗，是在刺激免疫系统时，不使用任何特异性肿瘤抗原，方法包括应用卡介苗、左旋咪唑，还有细胞因子如白介素2等。特异性主动免疫与非特异性主动免疫治疗不同，其目的不是针对整个机体，而是特异性地针对免疫系统，消除肿瘤细胞，不影响周围正常组织。
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被动性免疫治疗：荷瘤宿主免疫性地接受，被免疫活化的、有抗肿瘤活性的淋巴细胞；接受抗肿瘤抗原的抗体，并选择性杀伤肿瘤细胞；输注高度特异性的单克隆抗体。
主动免疫治疗
非特异性主动免疫治疗：国外对卡介苗和左旋咪唑的研究较多，但已证实在治疗结直肠癌中无免疫增强作用。自体肿瘤细胞加卡介苗的特异性免疫治疗证实有提高无瘤生存期的作用，特别是对Ⅱ期结肠癌患者，但是这些患者的总生存率无显著提高。白介素2通过激活T淋巴细胞产生淋巴细胞因子在免疫调节方面起中心作用，结直肠癌患者单独使用白介素2治疗有抗瘤作用，但反复输入白介素2在诸多器官中的毒性作用较大。其他细胞因子如白介素4、白介素1和白介素12已进入临床使用研究，然而，尚无一种方法可以比单独使用白介素2效果更好。
特异性主动免疫治疗：分子病理学的进展，使得一系列结直肠癌的抗原可以确定，并被认识其特性。针对这些抗原的疫苗可以刺激免疫系统。这种方法的基本原理是在理想条件下，结直肠癌抗原可以激起强烈的免疫反应。大量的关于肿瘤疫苗的临床研究已进行或正在进行，如自体结肠癌细胞并用某种病毒或卡介苗半抗原修正；合成RAS肽结合抗原呈递细胞；糖蛋白黏液素；热休克蛋白；模仿肿瘤相关性抗原的抗独特型抗体等。一些免疫反应的证据已存在，如延迟性过敏反应和血清以及T淋巴细胞反应，在经过肿瘤疫苗免疫的患者中已被证实。国外有研究者进行了Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌的特异性主动免疫治疗的随机对照研究：将254例结肠癌患者随机分成特异性免疫治疗组和非特异性免疫治疗组。特异性免治疗组术后4周开始行为期3周的疫苗治疗，6个月时给予辐射后的自体肿瘤细胞疫苗，首次疫苗包括结核菌苗。治疗后，研究者对患者平均随访5.3年。特异性免治疗组有25例患者复发，而对照组则有40例患者复发，复发危险性下降了61%。但是对于Ⅲ期结肠癌患者，特异性免治疗组无显著的疗效。因此，在Ⅱ期结肠癌术后患者，特异性主动免疫治疗可获得显著疗效，其不良反应也很少。
, 百拇医药
免疫基因治疗：随着基因转移技术的发展，人们现已可以将外源性基因，诸如白介素2、肿瘤坏死因子、粒-巨噬细胞集落刺激因子、γ—干扰素等的基因，通过人体直接导入肿瘤细胞内。导入基因的肿瘤细胞与未导入基因的肿瘤细胞极为相似，导入基因的肿瘤细胞可以分泌细胞因子，并转移到抗原呈递细胞或淋巴细胞，以刺激免疫反应。许多细胞因子基因如白介素2基因、集落细胞刺激因子基因，在鼠的结肠癌模型中已被证实有效。然而，目前尚难以预测人结直肠癌理想的细胞因子基因治疗方法。因为，细胞因子的抗肿瘤反应不仅依赖于特殊的细胞因子和它的浓度，而且依赖于肿瘤细胞的内在免疫特性和宿主的免疫状态。设计精良的临床试验有助于了解细胞因子的产生和导致抗肿瘤免疫反应的作用机理，以便估计经细胞因子调整的细胞作为肿瘤疫苗的有效性。
病毒介导的主动免疫反应：人们对可被细胞毒性T淋巴细胞识别的肿瘤细胞表面肽基因的发现，为我们提供了另一种结肠癌主动免疫治疗的方法。病毒可以转染细胞中基因编码的肿瘤相关性抗原，从而加强了肿瘤相关抗原的抗原性。病毒基因治疗的目的是使肿瘤细胞共同表达两种抗原，如癌胚抗原和另一种强的免疫原性的病毒蛋白共同作用可以刺激机体免疫反应。癌胚抗原是免疫球蛋白家族中一种细胞表面糖蛋白，也是一种细胞间粘附分子，在结直肠癌细胞中高表达，在肿瘤转移中有重要作用。共同表达癌胚抗原和高免疫原性的病毒抗原，如牛痘病毒，是导致抗癌胚抗原反应的一种方法。牛痘病毒有强的免疫原性，动物试验已证明可以产生有效的体液和细胞免疫反应。牛痘病毒是首先感染哺乳动物细胞，然后复制，再然后感染其他细胞。而现在有一种牛痘病毒家族中的新病毒则在哺乳动物细胞中，是间断性复制、感染细胞，只能表达转基因产物14～20天，然后则不能感染其他细胞。在有免疫能力的小鼠试验中，这种新病毒与癌胚抗原联合疫苗的抗肿瘤作用已被证实。此种治疗方法在人的试验中也证实安全、有效。
, 百拇医药
用重组病毒的疫苗已在临床试验。国外研究者进行了复制缺陷的、表达癌胚抗原的重组牛痘病毒疫苗，用于治疗癌症患者的I期临床试验研究；又用完整的癌胚抗原基因转入病毒质粒中进行治疗，共20例进展期癌症患者接受了治疗，其中有13例结直肠癌患者用重组上述新病毒与癌胚抗原疫苗，每28天肌注3次，结果所有患者对疫苗耐受良好，无明显的毒副作用，但是也未能观察到可以量化的抗肿瘤效应。其原因可能是，一些进展期肿瘤的因子存在免疫抑制，导致人体对这些治疗无反应；还有，患者数量不够或疫苗的异源性。
被动性免疫反应
被动性免疫治疗目前有以下3种方法。
从切除的肿瘤中离析肿瘤浸润性淋巴细胞，再在体外用白介素2刺激其扩增，然后回输入患者体内。用扩增的肿瘤浸润性淋巴细胞作为获得性免疫治疗最先用于治疗肾细胞癌和黑色素瘤，效果良好。
, http://www.100md.com
在体外，通过富含细胞因子的外周血，扩增淋巴因子激活的杀伤细胞，然后将这些细胞回输入患者体内。通过对鼠的结肠腺癌模型研究表明，联合淋巴因子活化杀伤细胞和白介素2输入，可以使肺和肝肿瘤转移灶消减。进一步研究显示，接受淋巴因子活化杀伤细胞和白介素2治疗的结肠癌患者，肿瘤有部分缩小。
宿主体内输入高度特异性单克隆抗体。这些抗体将导致抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应，可导致补体介导的细胞溶解或凋亡。同时，可以将治疗性药物，如放射性物质、细胞毒性药物与单克隆抗体结合，将其直接带到肿瘤“产室”进行肿瘤细胞杀伤。国外有研究者报道了，用单克隆抗体治疗切除术后Ⅲ期结直肠癌患者的一个多中心随机研究结果。他们将189例患者随机分成观察组和免疫治疗组，经过7年随访，结果表明，总病死率免疫治疗组较对照组降低32%，复发率降低23%，远处转移显著减少，但局部复发未能减少。此研究表明，单克隆抗体可减少约1/3患者的远处转移发生率。
总之，通过对免疫机制和特异性免疫治疗的研究，人们已相信，免疫治疗将来在结直肠癌的治疗中发挥更大的作用。外科手术、化疗、放疗等联合免疫治疗，将能使结直肠癌患者获得最佳的治疗效果。, 百拇医药(赵 军 冯 跃)
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