临床病例讨论——耳鼻流脓、右肺结节、全垂体功能降低
病历摘要
患者女，21岁，因“流脓涕20个月，咳嗽4个月，憋气半月”于2001年5月入院。
患者于1999年9月出现双鼻流脓血涕，1周后出现双耳流脓及听力下降，无发热、无耳廓红肿。2000年3月CT显示“双额窦、筛窦炎，鼻窦结构无明显破坏”，在外院行“额窦根治术”。术后3天出现多饮多尿，每日尿量达10 000 mk。术后1周鼻梁塌陷。同年5月出现闭经、乏力、怕冷、食欲减退、体重下降；于10月出现左耳下肿痛，体温高达40℃，诊为“左腮腺脓肿”行切开引流后体温下降，脓液细菌培养(-)。头颅MRI示“垂体增大，信号不均匀，垂体柄明显增粗，增强显影提示病灶环形增强”。患者自述查垂体靶腺功能后诊为“全垂体功能减低”，开始每日口服泼尼松35 mg、甲状腺片40 mg、去氨加压素0.1 mg，症状减轻后泼尼松减量至7.5 mg/d维持。2001年1月患者开始咳嗽、咳血丝痰，胸部CT(图1)显示“右肺多发球形病灶”。气管镜检：右上叶、左主支气管、左上叶、左下叶支气管黏膜均有小结节，结节充血、水肿，表面有白色分泌物覆盖，右上叶支气管开口狭窄，刷检抗酸杆菌及瘤细胞均(-)。疑诊“肺结核合并内膜结核”，予三联抗痨治疗4个月，症状无明显改善。入院前2周出现憋气，进行性加重，CT显示“声门下主气管狭窄，原右肺内多发结节消失”，遂入院行气管切开。既往体健。
, 百拇医药
图1 胸CT显示右肺多发斑片结节影
入院查体 发育正常，双耳廓无畸形，外耳道清洁，双耳听力差，戴助听器。鞍鼻，鼻中隔居中，双鼻腔黏膜可见较多瘢痕，未见脓性分泌物。副鼻窦区无压痛。心、肺、腹及神经系统检查未见异常。
辅助检查：血、尿常规及肝、肾功能正常；血沉24～25 mm/第1小时末，C反应蛋白(CRP)正常，结核菌素试验(PPD)(-)，血抗结核抗体(-)，多次痰找抗酸杆菌(-)，细胞免疫功能正常。喉镜示：声门下1 cm起气管环形狭窄，声门下2 cm最狭窄处仅0.5 cm；气管镜显示右中间段支气管狭窄。毛刷找抗酸杆菌(-)。气管狭窄处活检示急慢性炎症，气管软骨正常。左鼻中隔黏膜活检显慢性炎症。垂体前叶激素和靶腺激素检测结果如下：晨8时血促肾上腺皮质激素(ACTH)<10 pg/mk(正常值<46 pg/mk)，血促甲状腺激素(TSH) 测不出(0.38～4.34μIU/mk)，卵泡促激素(FSH)1.2 IU/L(41.9～83.1 IU/L)，黄体生成素(LH)测不出(16.9～42.9 IU/L)；血浆总皮质醇0.2μg/dk(3.3～21.7 μg/dk)，24小时尿游离皮质醇18.8μg(20～78 μg)，甲状腺激素水平在正常范围，雌二醇177pmok/L(75.8～202.12 pmok/L)。间接免疫荧光法测血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 为C型(胞浆型)，滴度 1∶40；酶免法测抗蛋白酶3(ANCA-PR3)定量>200 RU/mk(正常<20 RU/mk) 抗髓过氧化物酶抗体(MPO)(-)。头颅MRI(图2A、B)显示鞍内、鞍上占位，符合肉芽肿性改变，病灶较前稍有增大，海绵窦内也有局部浸润。
, 百拇医药
图2 MRI显示鞍内、鞍上肉芽肿性病变，双侧海绵窦受累
住院第19天患者出现左眼眶周胀痛，左眼球内收受限，复视，第23天出现左眼睑下垂。腰穿示脑脊液压力、常规、生化检查均正常，脑脊液中找抗酸杆菌(-)。眶CT(图3)显示左眼眶内侧有软组织影，与内直肌相连，鼻中隔有破坏。
图3 眶部CT显示左眼眶内侧软组织影与内直肌关系密切
诊断：韦格纳肉芽肿(Wegener’s granukomatosis)
因患者病情活动，给予泼尼松加量至每日40 mg，加用环磷酰胺(CCP) 200 mg隔日1次静脉注射。治疗2周后患者左眼球活动恢复正常，左眼睑下垂消失。患者定期门诊，1年后喉镜检查声门下气管狭窄无改善，行肋软骨喉成形及T型管置放术。29个月后患者一般情况稳定，CCP总量已达60 g，并一直口服甲状腺片和去氨加压素。血ANCA(-)，ANCA-PR3降为44 RU/mk，血沉、CRP、尿沉渣、肾功能正常。
, 百拇医药
病例讨论
本例患者为青年女性，慢性病程，逐渐累及多系统。病初突然出现双侧鼻窦炎、中耳炎，相继出现鞍鼻、腮腺脓肿、全垂体功能减低，右肺多发结节，最后出现声门下气管狭窄，没有肾脏和外耳的受累。曾反复就医，每次均局限于新受累部位的诊治，直至来我院就诊。综合分析该患者的整体病情，根据美国风湿病学会(ACR) 1990年对WG的分类标准，本例有典型的上呼吸道和肺部表现，进一步检测c-ANCA阳性及抗PR3抗体明显升高，从而明确诊断WG，但已引起的多系统破坏不可逆转。(相关链接：ACR 1990年关于WG的分类标准如下：鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物。胸部X线异常：胸片示结节、固定浸润灶或空洞。尿沉渣异常：镜下血尿(红细胞)>5/HP，或红细胞管型。病理：动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿炎症。有2项阳性即可诊断。)
WG中上呼吸道病变最常见，70%以上患者以上呼吸道受累表现起病，90%以上患者在全病程中有上呼吸道受累，表现为鼻窦炎、鼻炎(85%)、中耳炎(25%～44%)、听力受损(14%～42%)、鞍鼻(9%～29%)。本例也以“鼻窦炎、中耳炎表现”起病，与常见的鼻窦炎、中耳炎不同之处有：起病急，双侧同时受累，进展迅速，既往无急性鼻窦炎、中耳炎病史和反复发作史。所以，多数WG患者会因首发的耳、鼻症状而就诊耳鼻喉科，耳鼻喉科医师提高对该病的认识，注重手术后的病理检查，有助于早期确诊。
, 百拇医药
病程中患者出现咳嗽、咳血丝痰，CT显示右上、中、下肺多部位多发结节，气管镜检左主支气管、左上叶、左下叶、右上叶多部位支气管黏膜均有小结节，当时外院诊断“肺结核合并内膜结核”，但不支持处甚多。包括结节的分布不是肺结核的好发部位；毛刷找抗酸杆菌本应在“内膜结核”中阳性率较高，但本例始终阴性；抗结核治疗疗效不明显而肺内病变自然消失。入我院后，进一步的检查如ESR、PPD、痰找抗酸杆菌、毛刷找抗酸杆菌、脑脊液检查也不支持结核的诊断，气管黏膜活检也没有结核表现。
本例的鉴别诊断中要考虑复发性多软骨炎。其病变靶位在软骨，可累及鼻软骨、气管软骨引起鞍鼻、气管狭窄。但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，血ANCA阴性而抗Ⅱ型胶原阳性。
c-ANCA、PR3抗体阳性不仅对诊断有重要意义，PR3抗体定量水平及c-ANCA滴度变化是评价病情活动和治疗效果的可靠指标。组织活检病理是诊断WG的重要依据。如果病初想到WG的诊断，可能早期取得阳性病理诊断。入院后病人鼻部仅遗留瘢痕组织，无活动性病变表现，故未能获得支持WG的病理证据；而垂体、眶周等解剖部位特殊，不易活检取材。
, http://www.100md.com
本例特点：①是在上呼吸道症状6个月后，先后出现中枢性尿崩(去氨加压素治疗有效)和垂体前叶功能减低(实验室检查证实)的表现。复习文献，WG累及垂体少见，多只表现为垂体后叶受累引起中枢性尿崩，一般出现在肺或肾受累之后，至今国外个案报告不足10例，国内尚未见报告。发现WG影响垂体前后叶功能的病例罕见，国外仅有3例，均在1995年后报告，总结这4例临床情况见表1。本例与例3较相似。引起垂体病变的可能机制依次为垂体血管炎、鼻或鼻窦肉芽肿病变直接侵犯垂体组织、原位形成肉芽肿。本例CT显示鼻窦结构无明显破坏，MRI显示肉芽肿性病变，且有进一步增大，考虑垂体病变与原位肉芽肿形成有关。②该患者WG急性发作表现为左动眼神经受累，CT证实左眶内有与内直肌相连的软组织影(图3)，提示左动眼神经病变可能与血管炎或肉芽肿肿块直接侵犯有关。表1 WG累及全垂体病例临床情况
病例
年龄
, 百拇医药
性别
鼻窦炎
肺结节
肾受累
垂体前叶功能减低
中枢性
尿崩
皮肤
血管炎
cANCA
头颅MRI
病理阳性
部位
, 百拇医药
1
71
女
-
-
-
TSH,LH,FSH.Cortisol↓
+
-
+
蝶鞍内占位
-
2
, 百拇医药
28
女
+
-
+
CH↓
+
+
+
蝶鞍内占位，
中心密度减低
肾脏、皮肤
3
47
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女
+
+
-
TSH,LH,FSH,Prolactin↓
+
+
+
垂体囊样增大
皮肤
本例
21
女
, 百拇医药
+
+
-
TSH,LH,FSH,Cortisol↓
+
-
+
垂体增大，外周被强化
-
CH:生长激素
Prolactin催乳素 Cortisol：皮质醇
早期诊断和早期治疗是改善预后的关键。WG的治疗以肾上腺皮质激素及CCP联合治疗为主，后者对控制病情发展至关重要。
点 评
这是1例罕见的WG伴垂体受累病例。WG的表现复杂多样，只要熟悉其常见的临床表现，全面分析整体病情，碰到疑诊病例，积极寻找病理证据和进行血ANCA检测，可能早期明确诊断，避免WG引起的多系统不可逆损害。通过该病例，我们从中体会到：对于多系统受累的疾病，在诊断中要前后贯联，进行整体性分析。
刘晓红, 百拇医药(陶建瓴(肾内科)、张卓莉 董怡(免疫科)、李晓光(放射科))
患者女，21岁，因“流脓涕20个月，咳嗽4个月，憋气半月”于2001年5月入院。
患者于1999年9月出现双鼻流脓血涕，1周后出现双耳流脓及听力下降，无发热、无耳廓红肿。2000年3月CT显示“双额窦、筛窦炎，鼻窦结构无明显破坏”，在外院行“额窦根治术”。术后3天出现多饮多尿，每日尿量达10 000 mk。术后1周鼻梁塌陷。同年5月出现闭经、乏力、怕冷、食欲减退、体重下降；于10月出现左耳下肿痛，体温高达40℃，诊为“左腮腺脓肿”行切开引流后体温下降，脓液细菌培养(-)。头颅MRI示“垂体增大，信号不均匀，垂体柄明显增粗，增强显影提示病灶环形增强”。患者自述查垂体靶腺功能后诊为“全垂体功能减低”，开始每日口服泼尼松35 mg、甲状腺片40 mg、去氨加压素0.1 mg，症状减轻后泼尼松减量至7.5 mg/d维持。2001年1月患者开始咳嗽、咳血丝痰，胸部CT(图1)显示“右肺多发球形病灶”。气管镜检：右上叶、左主支气管、左上叶、左下叶支气管黏膜均有小结节，结节充血、水肿，表面有白色分泌物覆盖，右上叶支气管开口狭窄，刷检抗酸杆菌及瘤细胞均(-)。疑诊“肺结核合并内膜结核”，予三联抗痨治疗4个月，症状无明显改善。入院前2周出现憋气，进行性加重，CT显示“声门下主气管狭窄，原右肺内多发结节消失”，遂入院行气管切开。既往体健。
, 百拇医药
图1 胸CT显示右肺多发斑片结节影
入院查体 发育正常，双耳廓无畸形，外耳道清洁，双耳听力差，戴助听器。鞍鼻，鼻中隔居中，双鼻腔黏膜可见较多瘢痕，未见脓性分泌物。副鼻窦区无压痛。心、肺、腹及神经系统检查未见异常。
辅助检查：血、尿常规及肝、肾功能正常；血沉24～25 mm/第1小时末，C反应蛋白(CRP)正常，结核菌素试验(PPD)(-)，血抗结核抗体(-)，多次痰找抗酸杆菌(-)，细胞免疫功能正常。喉镜示：声门下1 cm起气管环形狭窄，声门下2 cm最狭窄处仅0.5 cm；气管镜显示右中间段支气管狭窄。毛刷找抗酸杆菌(-)。气管狭窄处活检示急慢性炎症，气管软骨正常。左鼻中隔黏膜活检显慢性炎症。垂体前叶激素和靶腺激素检测结果如下：晨8时血促肾上腺皮质激素(ACTH)<10 pg/mk(正常值<46 pg/mk)，血促甲状腺激素(TSH) 测不出(0.38～4.34μIU/mk)，卵泡促激素(FSH)1.2 IU/L(41.9～83.1 IU/L)，黄体生成素(LH)测不出(16.9～42.9 IU/L)；血浆总皮质醇0.2μg/dk(3.3～21.7 μg/dk)，24小时尿游离皮质醇18.8μg(20～78 μg)，甲状腺激素水平在正常范围，雌二醇177pmok/L(75.8～202.12 pmok/L)。间接免疫荧光法测血清抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA) 为C型(胞浆型)，滴度 1∶40；酶免法测抗蛋白酶3(ANCA-PR3)定量>200 RU/mk(正常<20 RU/mk) 抗髓过氧化物酶抗体(MPO)(-)。头颅MRI(图2A、B)显示鞍内、鞍上占位，符合肉芽肿性改变，病灶较前稍有增大，海绵窦内也有局部浸润。
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图2 MRI显示鞍内、鞍上肉芽肿性病变，双侧海绵窦受累
住院第19天患者出现左眼眶周胀痛，左眼球内收受限，复视，第23天出现左眼睑下垂。腰穿示脑脊液压力、常规、生化检查均正常，脑脊液中找抗酸杆菌(-)。眶CT(图3)显示左眼眶内侧有软组织影，与内直肌相连，鼻中隔有破坏。
图3 眶部CT显示左眼眶内侧软组织影与内直肌关系密切
诊断：韦格纳肉芽肿(Wegener’s granukomatosis)
因患者病情活动，给予泼尼松加量至每日40 mg，加用环磷酰胺(CCP) 200 mg隔日1次静脉注射。治疗2周后患者左眼球活动恢复正常，左眼睑下垂消失。患者定期门诊，1年后喉镜检查声门下气管狭窄无改善，行肋软骨喉成形及T型管置放术。29个月后患者一般情况稳定，CCP总量已达60 g，并一直口服甲状腺片和去氨加压素。血ANCA(-)，ANCA-PR3降为44 RU/mk，血沉、CRP、尿沉渣、肾功能正常。
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病例讨论
本例患者为青年女性，慢性病程，逐渐累及多系统。病初突然出现双侧鼻窦炎、中耳炎，相继出现鞍鼻、腮腺脓肿、全垂体功能减低，右肺多发结节，最后出现声门下气管狭窄，没有肾脏和外耳的受累。曾反复就医，每次均局限于新受累部位的诊治，直至来我院就诊。综合分析该患者的整体病情，根据美国风湿病学会(ACR) 1990年对WG的分类标准，本例有典型的上呼吸道和肺部表现，进一步检测c-ANCA阳性及抗PR3抗体明显升高，从而明确诊断WG，但已引起的多系统破坏不可逆转。(相关链接：ACR 1990年关于WG的分类标准如下：鼻或口腔炎症：痛或无痛性口腔溃疡、脓性或血性鼻分泌物。胸部X线异常：胸片示结节、固定浸润灶或空洞。尿沉渣异常：镜下血尿(红细胞)>5/HP，或红细胞管型。病理：动脉壁、动脉周围或血管外部区域有肉芽肿炎症。有2项阳性即可诊断。)
WG中上呼吸道病变最常见，70%以上患者以上呼吸道受累表现起病，90%以上患者在全病程中有上呼吸道受累，表现为鼻窦炎、鼻炎(85%)、中耳炎(25%～44%)、听力受损(14%～42%)、鞍鼻(9%～29%)。本例也以“鼻窦炎、中耳炎表现”起病，与常见的鼻窦炎、中耳炎不同之处有：起病急，双侧同时受累，进展迅速，既往无急性鼻窦炎、中耳炎病史和反复发作史。所以，多数WG患者会因首发的耳、鼻症状而就诊耳鼻喉科，耳鼻喉科医师提高对该病的认识，注重手术后的病理检查，有助于早期确诊。
, 百拇医药
病程中患者出现咳嗽、咳血丝痰，CT显示右上、中、下肺多部位多发结节，气管镜检左主支气管、左上叶、左下叶、右上叶多部位支气管黏膜均有小结节，当时外院诊断“肺结核合并内膜结核”，但不支持处甚多。包括结节的分布不是肺结核的好发部位；毛刷找抗酸杆菌本应在“内膜结核”中阳性率较高，但本例始终阴性；抗结核治疗疗效不明显而肺内病变自然消失。入我院后，进一步的检查如ESR、PPD、痰找抗酸杆菌、毛刷找抗酸杆菌、脑脊液检查也不支持结核的诊断，气管黏膜活检也没有结核表现。
本例的鉴别诊断中要考虑复发性多软骨炎。其病变靶位在软骨，可累及鼻软骨、气管软骨引起鞍鼻、气管狭窄。但该病一般均有耳廓受累，而无鼻窦受累，血ANCA阴性而抗Ⅱ型胶原阳性。
c-ANCA、PR3抗体阳性不仅对诊断有重要意义，PR3抗体定量水平及c-ANCA滴度变化是评价病情活动和治疗效果的可靠指标。组织活检病理是诊断WG的重要依据。如果病初想到WG的诊断，可能早期取得阳性病理诊断。入院后病人鼻部仅遗留瘢痕组织，无活动性病变表现，故未能获得支持WG的病理证据；而垂体、眶周等解剖部位特殊，不易活检取材。
, http://www.100md.com
本例特点：①是在上呼吸道症状6个月后，先后出现中枢性尿崩(去氨加压素治疗有效)和垂体前叶功能减低(实验室检查证实)的表现。复习文献，WG累及垂体少见，多只表现为垂体后叶受累引起中枢性尿崩，一般出现在肺或肾受累之后，至今国外个案报告不足10例，国内尚未见报告。发现WG影响垂体前后叶功能的病例罕见，国外仅有3例，均在1995年后报告，总结这4例临床情况见表1。本例与例3较相似。引起垂体病变的可能机制依次为垂体血管炎、鼻或鼻窦肉芽肿病变直接侵犯垂体组织、原位形成肉芽肿。本例CT显示鼻窦结构无明显破坏，MRI显示肉芽肿性病变，且有进一步增大，考虑垂体病变与原位肉芽肿形成有关。②该患者WG急性发作表现为左动眼神经受累，CT证实左眶内有与内直肌相连的软组织影(图3)，提示左动眼神经病变可能与血管炎或肉芽肿肿块直接侵犯有关。表1 WG累及全垂体病例临床情况
病例
年龄
, 百拇医药
性别
鼻窦炎
肺结节
肾受累
垂体前叶功能减低
中枢性
尿崩
皮肤
血管炎
cANCA
头颅MRI
病理阳性
部位
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TSH,LH,FSH.Cortisol↓
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蝶鞍内占位
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中心密度减低
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TSH,LH,FSH,Prolactin↓
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垂体囊样增大
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TSH,LH,FSH,Cortisol↓
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垂体增大，外周被强化
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CH:生长激素
Prolactin催乳素 Cortisol：皮质醇
早期诊断和早期治疗是改善预后的关键。WG的治疗以肾上腺皮质激素及CCP联合治疗为主，后者对控制病情发展至关重要。
点 评
这是1例罕见的WG伴垂体受累病例。WG的表现复杂多样，只要熟悉其常见的临床表现，全面分析整体病情，碰到疑诊病例，积极寻找病理证据和进行血ANCA检测，可能早期明确诊断，避免WG引起的多系统不可逆损害。通过该病例，我们从中体会到：对于多系统受累的疾病，在诊断中要前后贯联，进行整体性分析。
刘晓红, 百拇医药(陶建瓴(肾内科)、张卓莉 董怡(免疫科)、李晓光(放射科))