多巴胺D2受体激动剂 『Rotigotine Hydrochloride』
由Whitby公司研制的rotigotine hydrochloride(N-0923,SPM-962)为5-羟基-2-氨基-四氢化萘衍生物，是具高度特异性的非麦角多巴胺D2受体激动剂，选择性作用于多巴胺D2受体。目前本品已被开发成透皮贴剂，1日1次，用于治疗帕金森病，已进入Ⅲ期临床。
本品分子式：C19H25NOS.HCI
CAS：125572-93-2
药理作用 旨有确证rotigotine hydrochloride对多巴胺D2受体具有选择性激动作用、在离体组织中进行的若干功能性研究显示，本品能有效抑制小鼠输精管电刺激性抽搐反应(A50＝0.4nmol/L)，而舒必利可以竞争性拮抗由D2受体介导的该抑帛作用(KB＝8.7nmol/L)，且本品的抑制活性强于阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗；本品对可乐定作用α2肾上腺素受体所致大鼠输精管电刺激性抽搐反应的抑制作用，具有弱的拮抗活性而无激动活性，阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗则均具有α2肾上腺素受体激动活性。
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对小鼠、大鼠及猴的体内研究也表明，本品为选择性D2受体激动剂。给恒河猴静注本品后，可使血浆中催乳素浓度下降达90%(ED50＝30 nmol/kg)；给麻醉猫颈总动脉注射本品后，可抑制电刺激所致瞬膜收缩力(ED50＝3 nmol/只)，多潘立酮则能抑制这种由突触前D2受体介导的对交感神经的作用。
行为学研究显示，腹腔注射本品10μmol/Kg后，因刺激D2自身受体，使小鼠自发活动次数减少70%；经微型渗透泵给大鼠连续14天皮下输注本品[140和570 nmol/(只.h)]后，引起持续1个月的厌食及体重减轻，但未引起呆板或多动。对由6-羟多巴胺所致脊髓偏侧损伤大鼠及由1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶所致脊髓偏侧损伤猴这两种帕金森病动物模型，本品显现活性：皮下注射本品致使模型大鼠对侧旋转(ED50＝30 nmol/kg)，此作用至少比溴隐亭强1000倍，作用维持时间呈剂量依赖性，从30分钟(10 nmol/kg)至大约8小时(100 nmol/kg)不等；经植入的微型渗透泵持续给予本品[42 mmol/(kg.h)]12天，未见产生耐药性，大鼠仍然维持旋转；经颊内给药，本品也可引起大鼠对侧旋转(ED50＝0.76μmol/kg)。
, 百拇医药
药动学 在清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示，rotigotine hydrochloride的中央室消除率为32ml/(kg.min)，分布容积约为2.29L/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢，大鼠的口服生物利用度非常低。给清醒猕猴静注本品0.1mg/(kg.h)后，药物可以从血浆中迅速清除，β相半衰期约为40min，分布容积为1.85L/kg，清除率为119ml/(min.kg)。
安全性及毒理学研究 在清醒猴中进行的安全性研究显示rotigotine hydrochloride的耐受性良好。给猕猴连续静注本品药团(0.03-3.0mg/kg),未见心率有经常性改变，血压有轻度下降；高剂量时可见因D2受体过度激动而引起的典型刻板症。给恒河猴连续静注本品0.001-3.2mg/kg，对心率或心电图无影响；低剂量时可见一过性血压降低而高剂量时低血压可持续达7分钟。在上述两项猴实验中，本品的高剂量均出现D2受体过度激动所致典型刻板症。
给大鼠和猴静注本品的毒理学研究显示，在持续28天的亚慢性输注本品实验中，大鼠的最大耐受剂量为16mg/(kg.d)，猴为8mg/(kg.d)。这些数据表明，本品的治疗指数至少为30。
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临床研究 在一项多中心、双盲、随机试验中，242名早期帕金森病病人随机分别接受安慰剂或rotigotine hydrochloride透皮贴剂，后者剂量分别为4.5、9.0、13.5或18.0mg/d，该项研究包括一个4周剂量递增期、一个7周剂量维持期、一个1周剂量递减期和一个2周安全性随访期。在第11周，本品13.5及18.0mg剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ的日常生活及运动能力(ADLM)指标(主要的研究指标)得以显著改善；与安慰剂组相比，本品各剂量组UPDRSⅡ/Ⅲ指标的基线值第11周值间的变化分别为1.4个单位(4.5mg剂量组)、2.6个单位(9.0mg剂量组)、5.1个单位(13.5mg剂量组)以及5.2个单位(18.0mg剂量组)；且各剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ分值获得30%改善的百分率分别为12%、24%、40%及44%，而安慰剂组为18%。由此可见本品的量效关系。一般来说，本品耐受性良好，恶心、呕吐、乏力及嗜睡为主要的不良反应，高剂量组也常见给药部位出现皮肤反应。, 百拇医药
本品分子式：C19H25NOS.HCI
CAS：125572-93-2
药理作用 旨有确证rotigotine hydrochloride对多巴胺D2受体具有选择性激动作用、在离体组织中进行的若干功能性研究显示，本品能有效抑制小鼠输精管电刺激性抽搐反应(A50＝0.4nmol/L)，而舒必利可以竞争性拮抗由D2受体介导的该抑帛作用(KB＝8.7nmol/L)，且本品的抑制活性强于阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗；本品对可乐定作用α2肾上腺素受体所致大鼠输精管电刺激性抽搐反应的抑制作用，具有弱的拮抗活性而无激动活性，阿扑吗啡、溴隐亭、培高利特、(+)-PHNO及喹吡罗则均具有α2肾上腺素受体激动活性。
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对小鼠、大鼠及猴的体内研究也表明，本品为选择性D2受体激动剂。给恒河猴静注本品后，可使血浆中催乳素浓度下降达90%(ED50＝30 nmol/kg)；给麻醉猫颈总动脉注射本品后，可抑制电刺激所致瞬膜收缩力(ED50＝3 nmol/只)，多潘立酮则能抑制这种由突触前D2受体介导的对交感神经的作用。
行为学研究显示，腹腔注射本品10μmol/Kg后，因刺激D2自身受体，使小鼠自发活动次数减少70%；经微型渗透泵给大鼠连续14天皮下输注本品[140和570 nmol/(只.h)]后，引起持续1个月的厌食及体重减轻，但未引起呆板或多动。对由6-羟多巴胺所致脊髓偏侧损伤大鼠及由1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶所致脊髓偏侧损伤猴这两种帕金森病动物模型，本品显现活性：皮下注射本品致使模型大鼠对侧旋转(ED50＝30 nmol/kg)，此作用至少比溴隐亭强1000倍，作用维持时间呈剂量依赖性，从30分钟(10 nmol/kg)至大约8小时(100 nmol/kg)不等；经植入的微型渗透泵持续给予本品[42 mmol/(kg.h)]12天，未见产生耐药性，大鼠仍然维持旋转；经颊内给药，本品也可引起大鼠对侧旋转(ED50＝0.76μmol/kg)。
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药动学 在清醒大鼠中进行的基于二室模型的药动学分析显示，rotigotine hydrochloride的中央室消除率为32ml/(kg.min)，分布容积约为2.29L/kg。由于本品在胃肠黏膜的广泛代谢，大鼠的口服生物利用度非常低。给清醒猕猴静注本品0.1mg/(kg.h)后，药物可以从血浆中迅速清除，β相半衰期约为40min，分布容积为1.85L/kg，清除率为119ml/(min.kg)。
安全性及毒理学研究 在清醒猴中进行的安全性研究显示rotigotine hydrochloride的耐受性良好。给猕猴连续静注本品药团(0.03-3.0mg/kg),未见心率有经常性改变，血压有轻度下降；高剂量时可见因D2受体过度激动而引起的典型刻板症。给恒河猴连续静注本品0.001-3.2mg/kg，对心率或心电图无影响；低剂量时可见一过性血压降低而高剂量时低血压可持续达7分钟。在上述两项猴实验中，本品的高剂量均出现D2受体过度激动所致典型刻板症。
给大鼠和猴静注本品的毒理学研究显示，在持续28天的亚慢性输注本品实验中，大鼠的最大耐受剂量为16mg/(kg.d)，猴为8mg/(kg.d)。这些数据表明，本品的治疗指数至少为30。
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临床研究 在一项多中心、双盲、随机试验中，242名早期帕金森病病人随机分别接受安慰剂或rotigotine hydrochloride透皮贴剂，后者剂量分别为4.5、9.0、13.5或18.0mg/d，该项研究包括一个4周剂量递增期、一个7周剂量维持期、一个1周剂量递减期和一个2周安全性随访期。在第11周，本品13.5及18.0mg剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ的日常生活及运动能力(ADLM)指标(主要的研究指标)得以显著改善；与安慰剂组相比，本品各剂量组UPDRSⅡ/Ⅲ指标的基线值第11周值间的变化分别为1.4个单位(4.5mg剂量组)、2.6个单位(9.0mg剂量组)、5.1个单位(13.5mg剂量组)以及5.2个单位(18.0mg剂量组)；且各剂量组病人其UPDRSⅡ/Ⅲ分值获得30%改善的百分率分别为12%、24%、40%及44%，而安慰剂组为18%。由此可见本品的量效关系。一般来说，本品耐受性良好，恶心、呕吐、乏力及嗜睡为主要的不良反应，高剂量组也常见给药部位出现皮肤反应。, 百拇医药