银屑病治疗的研究进展
近10余年来银屑病的发病机制研究取得了较大的进展，尤其是免疫学机制和基因分子学方面，为银屑病的治疗提供了新策略。现将有关银屑病治疗的研究新现状和进展做一综述。
一、免疫学治疗
银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，免疫表型表达、炎症细胞因子释放的异常。针对这些免疫学的异常，进行免疫调节已成为新的治疗策略。
㈠ 抗体治疗
根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗。目前批准上市的或正在研制中的单克隆抗体，在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效和广阔的应用前景。
1、抗CD4抗体 CD4分子主要分布在T细胞表面，通过与主要组织相容性复合体(MHC)
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II类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4
T细胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗，对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果，治疗4周后患者的皮损面积严重度指数(PASI评分)平均下降46%。
2、抗CD25抗体CD25与银屑病的发展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源化抗CD25的嵌合单克隆抗体dackizumab，对19例银屑病患者治疗16周，第8
周PASI评分平均下降30%；抗体注射后1小时外周T细胞表面的
CD25即被封闭，第16周表达下降44.8%。
3、抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抗体
目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即infkiximab和etanercept，已广泛用于炎性肠病和类风湿性关节炎。对33例中-重度银屑病患者随机试验表明，有效中位时间是4周，有较高疗效且显效时间较短，无严重副作用。
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4、抗CD11抗体 Efakizumab anti-CD11a, 是一种人源化的单克隆抗体，为活性T细胞调节剂。 I期和 II期临床研究显示，efakizumab 治疗中、重度银屑病在组织学和临床上都有改善。III 临床试验证实，使用efakizumab症状在4 周内就有显著改善。
5、Akefacept
活化的记忆T细胞表达CD2，占银屑病皮损T细胞总数的75%以上，是银屑病发病机制的重要环节。Akefacept可结合于激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性诱导记忆效应T细胞的凋亡。
Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300例银屑病患者的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射akefacept的患者中，大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者还可以保持PASI值下降≥50%持续 7个月以上。
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6、抗白介素-8(IL-8)抗体 银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。抗IL-8抗体(ABX-IL8)是一完全人源化单克隆抗体，已用于银屑病的II期临床试验。
7、抗白介素-6受体(IL-6R)抗体IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖，同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL-6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景。
8、CTLA4免疫球蛋白CTLA4 IgCTLA4
Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和CD28的结合下调Th1 T细胞反应。许多研究显示CTLA4 Ig对控制银屑病有效。一项为期26周的研究，43例患者接受4次静脉给CTLA 4Ig BMS-188667，46%的患者达到50%或以上的改善。
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㈡ 细胞因子和多肽的治疗
1、白介素-10(IL-10) Asadukkah等对10例成年慢性中、重度斑块型银屑病患者5例皮下注射IL-10 8 μg/kg/d，5例IL-10 20 μg/kg/d，每周3次，连续49天；治疗后8例病人的组织学明显改善，9例免疫组化显示浸润的CD3+T淋巴细胞及CD1+抗原呈递细胞减少，Ki-67阳性表皮细胞数减少。虽然治疗前后CD4+和CD8+亚细胞群并未见明显减少，但IFN-γ/IL-4的比率由高到低，变化显著，且IL-8 mRNA显著下降。说明IL-10具有抗银屑病活性，为临床治疗银屑病提供了新的途径。
2、IL-4 一项前瞻性的剂量递增研究对应用人源IL-4治疗20例重度银屑病患者进行了评估。患者表现出良好的耐受性，6周内所有患者临床评分下降，15例改善超过68%。
㈢ 新型免疫抑制剂的治疗
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系统给予环孢素治疗银屑病的显著疗效引发人们对新的、低毒性、免疫调节作用强的外用替代药物研究。环孢素因表皮渗透功能差，外用治疗无效。
1、他克莫司 (tacrokimus)作用机制与环孢素相似，外用有效但仅限于小块封包的斑块。
2、雷帕霉素 (rapamycin)用于防止移植排斥反应。对于慢性斑块型银屑病，小剂量雷帕霉素(3 mg/kg/d)和小剂量环孢素(1.25 mg/kg/d)联合用药，与单用大剂量环孢素(5 mg/kg/d)疗效相同而副作用少。小样本研究显示外用雷帕霉素部分有效，其安全性及疗效尚待评估。
二、抗血管生长药物
血管生成是银屑病发病过程中的一个关键部分，最近研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)在促进斑块型银屑病的血管生成中起着关键作用。
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血管生成拮抗剂(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU5416，SU5217)、金属蛋白酶抑制剂等，有可能成为新一代的抗银屑病药物。
三、针对核受体研制的新型药物
类固醇/甲状腺激素核内受体是配体依赖转录因子的一个重要家族，其配体如维A酸、维生素D3和糖皮质类固醇已用于治疗银屑病。
维A酸代谢阻滞剂(RAMBAs)利阿唑(kiarozoke)，现临床已用于慢性斑块型银屑病的治疗。局部外用维生素D3类似物治疗银屑病是安全有效的，它的临床应用被看作是近10年来银屑病治疗的一个重要突破。过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR的亚型PPARγ，在未分化组织内如银屑病皮损内减少，目前已知曲格列酮通过激活PPARγ而起作用。在一开放性研究中显示其对慢性斑块型银屑病有可靠疗效。
四、有关信号转导药物的治疗
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银屑病T淋巴细胞免疫异常、角质形成细胞增殖异常、炎症浸润和微血管异常的生理病理改变的共同点和核心点之一就是酪氨酸激酶(PTK)活性异常。银屑病表皮中，生长调节信号和受体表达之间的平衡破坏，其中表皮生长因子受体(EGFR)被双调蛋白和TGF-α的持续激活刺激表皮角质形成细胞的增殖。EGFR是细胞表面酪氨酸激酶受体。
酪氨酸磷酸化抑制剂tyrphostins是第一类用于临床的信号转导治疗药，其中EGFR激酶阻断剂被认为是很强的抗银屑病药物。近年来发展的EGFR PTK选择性阻断剂喹唑啉衍生物AG1517/SU5271和AG1478能阻断EGF依赖的细胞增殖，对银屑病的角质形成细胞生长有显著抑制作用。
五、物理疗法
㈠UVB光疗 通常用于中到重度银屑病和局部顽固性皮疹的治疗，可单独或与外用和内服药物联合治疗。建议每周2～3次，剂量为最小红斑量(MED)。一种新UVB的称为窄谱UVB(311～313 nm)与传统的广谱UVB相比，这种方法对银屑病是更为有效的特殊段波谱。
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㈡光化学疗法(PUVA) 是指长波紫外线(320～400 nm)照射加上服用或外用补骨脂素。初次剂量通过预先测定的最小光毒量(MPD)来定，推荐用法每周进行2次PUVA治疗。PUVA治疗一般在24小时后起效，高峰在48小时。PUVA的长期副作用有皮肤老化和色素沉着。
㈢单频准分子激光 目前应用的单频准分子激光主要有：氩氟(ArF)、氪氟(KrF)、氙氯(XeCL)和氙氟(XeF)等，目前用于皮肤科的为XeCL准分子激光。
XeCL激光可在体外诱导T淋巴细胞凋亡。Trehan等用XeCL 308 nm准分子激光对20例斑块型银屑病病人的6处斑块皮损进行治疗，每周3次，共8周。结果有15例患者完成试验，无并发症。治疗后病损清除率可达95%。XeCL准分子激光能很快消除皮损，且可单独应用而不需其他药物，成为银屑病和其他免疫性皮肤病的一种新的治疗策略。
㈣ 光动力学疗法(PDT) Boehncke等在一开放的非随机试验中， 20例慢性斑块型白人银屑病患者，隔周静脉注射一次光敏物质verteporfin，随后用3小时波长600 nm～700 nm的光线，共治疗5周。治疗2周后即可见效，皮损明显改善。初步证明该方法治疗银屑病有效，有取代PUVA治疗银屑病的潜力。
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六、心理干预疗法
调查发现超过40%的银屑病患者皮损的发生、持续及恶化与心理紧张及压力相关。在药物治疗的同时结合心理疏导和放松疗法的疗效明显高于仅用药物。
七、饮食疗法
Michaeksson等曾发现16%的银屑病患者有抗谷胶抗体(AGA)。研究表明银屑病患者中有AGA阳性亚群，避免食物中的谷胶可以减轻病情。
八、遗传学
大量的流行病学显示遗传在银屑病的发病机制中起重要作用。已经清楚银屑病是多基因参与的遗传性疾病。 许多基因位点已得到证实，其中两个位点已得到复制，即位于6号染色体上MHC区内的PSORS1 和 17q染色体上的PSORS2 。
综上所述，随着人们对银屑病发病机制的深入研究、新治疗方法的开展，银屑病将有可能得到根治。, http://www.100md.com(上海复旦大学附属华山医院 黄琼 郑志忠)
一、免疫学治疗
银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，免疫表型表达、炎症细胞因子释放的异常。针对这些免疫学的异常，进行免疫调节已成为新的治疗策略。
㈠ 抗体治疗
根据银屑病免疫学异常的不同环节，可以采用针对不同分子或结构作为靶抗原的抗体进行治疗。目前批准上市的或正在研制中的单克隆抗体，在银屑病的治疗中显出了良好的临床疗效和广阔的应用前景。
1、抗CD4抗体 CD4分子主要分布在T细胞表面，通过与主要组织相容性复合体(MHC)
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II类抗原相互作用参与T细胞的活化和抗原提呈功能，在银屑病早期皮损中主要有CD4
T细胞浸润。用人源化的抗CD4单克隆抗体治疗，对其他药物抵抗的斑块型银屑病获得满意的效果，治疗4周后患者的皮损面积严重度指数(PASI评分)平均下降46%。
2、抗CD25抗体CD25与银屑病的发展和持续有相关性。Krueger等使用一种人源化抗CD25的嵌合单克隆抗体dackizumab，对19例银屑病患者治疗16周，第8
周PASI评分平均下降30%；抗体注射后1小时外周T细胞表面的
CD25即被封闭，第16周表达下降44.8%。
3、抗肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抗体
目前已经上市的抗TNF抗体有2个，即infkiximab和etanercept，已广泛用于炎性肠病和类风湿性关节炎。对33例中-重度银屑病患者随机试验表明，有效中位时间是4周，有较高疗效且显效时间较短，无严重副作用。
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4、抗CD11抗体 Efakizumab anti-CD11a, 是一种人源化的单克隆抗体，为活性T细胞调节剂。 I期和 II期临床研究显示，efakizumab 治疗中、重度银屑病在组织学和临床上都有改善。III 临床试验证实，使用efakizumab症状在4 周内就有显著改善。
5、Akefacept
活化的记忆T细胞表达CD2，占银屑病皮损T细胞总数的75%以上，是银屑病发病机制的重要环节。Akefacept可结合于激活的T细胞表面的CD2，阻断抗原呈递信号，选择性诱导记忆效应T细胞的凋亡。
Krueger等通过对参加II、III期临床试验的1300例银屑病患者的分析，发现随访12周肌肉或静脉注射akefacept的患者中，大约1/3患者PASI值下降≥75%，将近2/3患者PASI值下降≥50%，而且在一个单独疗程中或后PASI值下降≥75%的患者还可以保持PASI值下降≥50%持续 7个月以上。
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6、抗白介素-8(IL-8)抗体 银屑病的发病机制中IL-8既能趋化中性粒细胞和T细胞向表皮游走移行，又具有刺激角质形成细胞活化增殖的作用。抗IL-8抗体(ABX-IL8)是一完全人源化单克隆抗体，已用于银屑病的II期临床试验。
7、抗白介素-6受体(IL-6R)抗体IL-6R是一种膜表面分子，与IL-6结合可以刺激包括角质形成细胞在内的多种细胞增殖，同时还参与炎症反应的介导。人源化的抗IL-6R单克隆抗体已经研制成功，在银屑病的治疗中初步显示出了良好的应用前景。
8、CTLA4免疫球蛋白CTLA4 IgCTLA4
Ig是抗B7的嵌合抗体，通过阻断B7和CD28的结合下调Th1 T细胞反应。许多研究显示CTLA4 Ig对控制银屑病有效。一项为期26周的研究，43例患者接受4次静脉给CTLA 4Ig BMS-188667，46%的患者达到50%或以上的改善。
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㈡ 细胞因子和多肽的治疗
1、白介素-10(IL-10) Asadukkah等对10例成年慢性中、重度斑块型银屑病患者5例皮下注射IL-10 8 μg/kg/d，5例IL-10 20 μg/kg/d，每周3次，连续49天；治疗后8例病人的组织学明显改善，9例免疫组化显示浸润的CD3+T淋巴细胞及CD1+抗原呈递细胞减少，Ki-67阳性表皮细胞数减少。虽然治疗前后CD4+和CD8+亚细胞群并未见明显减少，但IFN-γ/IL-4的比率由高到低，变化显著，且IL-8 mRNA显著下降。说明IL-10具有抗银屑病活性，为临床治疗银屑病提供了新的途径。
2、IL-4 一项前瞻性的剂量递增研究对应用人源IL-4治疗20例重度银屑病患者进行了评估。患者表现出良好的耐受性，6周内所有患者临床评分下降，15例改善超过68%。
㈢ 新型免疫抑制剂的治疗
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系统给予环孢素治疗银屑病的显著疗效引发人们对新的、低毒性、免疫调节作用强的外用替代药物研究。环孢素因表皮渗透功能差，外用治疗无效。
1、他克莫司 (tacrokimus)作用机制与环孢素相似，外用有效但仅限于小块封包的斑块。
2、雷帕霉素 (rapamycin)用于防止移植排斥反应。对于慢性斑块型银屑病，小剂量雷帕霉素(3 mg/kg/d)和小剂量环孢素(1.25 mg/kg/d)联合用药，与单用大剂量环孢素(5 mg/kg/d)疗效相同而副作用少。小样本研究显示外用雷帕霉素部分有效，其安全性及疗效尚待评估。
二、抗血管生长药物
血管生成是银屑病发病过程中的一个关键部分，最近研究表明，血管内皮生长因子(VEGF)在促进斑块型银屑病的血管生成中起着关键作用。
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血管生成拮抗剂(VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂SU5416，SU5217)、金属蛋白酶抑制剂等，有可能成为新一代的抗银屑病药物。
三、针对核受体研制的新型药物
类固醇/甲状腺激素核内受体是配体依赖转录因子的一个重要家族，其配体如维A酸、维生素D3和糖皮质类固醇已用于治疗银屑病。
维A酸代谢阻滞剂(RAMBAs)利阿唑(kiarozoke)，现临床已用于慢性斑块型银屑病的治疗。局部外用维生素D3类似物治疗银屑病是安全有效的，它的临床应用被看作是近10年来银屑病治疗的一个重要突破。过氧化物酶体增殖物激活受体PPAR的亚型PPARγ，在未分化组织内如银屑病皮损内减少，目前已知曲格列酮通过激活PPARγ而起作用。在一开放性研究中显示其对慢性斑块型银屑病有可靠疗效。
四、有关信号转导药物的治疗
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银屑病T淋巴细胞免疫异常、角质形成细胞增殖异常、炎症浸润和微血管异常的生理病理改变的共同点和核心点之一就是酪氨酸激酶(PTK)活性异常。银屑病表皮中，生长调节信号和受体表达之间的平衡破坏，其中表皮生长因子受体(EGFR)被双调蛋白和TGF-α的持续激活刺激表皮角质形成细胞的增殖。EGFR是细胞表面酪氨酸激酶受体。
酪氨酸磷酸化抑制剂tyrphostins是第一类用于临床的信号转导治疗药，其中EGFR激酶阻断剂被认为是很强的抗银屑病药物。近年来发展的EGFR PTK选择性阻断剂喹唑啉衍生物AG1517/SU5271和AG1478能阻断EGF依赖的细胞增殖，对银屑病的角质形成细胞生长有显著抑制作用。
五、物理疗法
㈠UVB光疗 通常用于中到重度银屑病和局部顽固性皮疹的治疗，可单独或与外用和内服药物联合治疗。建议每周2～3次，剂量为最小红斑量(MED)。一种新UVB的称为窄谱UVB(311～313 nm)与传统的广谱UVB相比，这种方法对银屑病是更为有效的特殊段波谱。
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㈡光化学疗法(PUVA) 是指长波紫外线(320～400 nm)照射加上服用或外用补骨脂素。初次剂量通过预先测定的最小光毒量(MPD)来定，推荐用法每周进行2次PUVA治疗。PUVA治疗一般在24小时后起效，高峰在48小时。PUVA的长期副作用有皮肤老化和色素沉着。
㈢单频准分子激光 目前应用的单频准分子激光主要有：氩氟(ArF)、氪氟(KrF)、氙氯(XeCL)和氙氟(XeF)等，目前用于皮肤科的为XeCL准分子激光。
XeCL激光可在体外诱导T淋巴细胞凋亡。Trehan等用XeCL 308 nm准分子激光对20例斑块型银屑病病人的6处斑块皮损进行治疗，每周3次，共8周。结果有15例患者完成试验，无并发症。治疗后病损清除率可达95%。XeCL准分子激光能很快消除皮损，且可单独应用而不需其他药物，成为银屑病和其他免疫性皮肤病的一种新的治疗策略。
㈣ 光动力学疗法(PDT) Boehncke等在一开放的非随机试验中， 20例慢性斑块型白人银屑病患者，隔周静脉注射一次光敏物质verteporfin，随后用3小时波长600 nm～700 nm的光线，共治疗5周。治疗2周后即可见效，皮损明显改善。初步证明该方法治疗银屑病有效，有取代PUVA治疗银屑病的潜力。
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六、心理干预疗法
调查发现超过40%的银屑病患者皮损的发生、持续及恶化与心理紧张及压力相关。在药物治疗的同时结合心理疏导和放松疗法的疗效明显高于仅用药物。
七、饮食疗法
Michaeksson等曾发现16%的银屑病患者有抗谷胶抗体(AGA)。研究表明银屑病患者中有AGA阳性亚群，避免食物中的谷胶可以减轻病情。
八、遗传学
大量的流行病学显示遗传在银屑病的发病机制中起重要作用。已经清楚银屑病是多基因参与的遗传性疾病。 许多基因位点已得到证实，其中两个位点已得到复制，即位于6号染色体上MHC区内的PSORS1 和 17q染色体上的PSORS2 。
综上所述，随着人们对银屑病发病机制的深入研究、新治疗方法的开展，银屑病将有可能得到根治。, http://www.100md.com(上海复旦大学附属华山医院 黄琼 郑志忠)