恶性淋巴瘤分子标志及预后因素研究进展
由美国、加拿大和欧洲等16个研究所和协作组制定并于1993年发表于《新英格兰医学杂志》的侵袭性恶性淋巴瘤影响预后的因素(IPI)1一文，为对该类患者进行预后分析及制定治疗方案提供了方便。但是，由于恶性淋巴瘤的生物学行为差异较大，因此，IPI并非对所有类型的恶性淋巴瘤都合适2，3，4。
与滤泡型淋巴瘤患者总生存率相关的临床参数
1999年，欧美国际协作组(含27个医学中心)对4167例滤泡型淋巴瘤FL患者进行了预后因素分析5结果发现下列临床参数与FL的总生存率有关：男性、年龄≥60岁、Ann Arbor分期为Ⅲ、Ⅳ期、骨髓受侵、脾大、受累淋巴结≥5个部位、ECOG评分>1、淋巴结外受累>1处、有B症状、Hb≤12g/dk、PLT≤150×109/L、外周血淋巴细胞绝对值≤1.0×109/L、血清LDH和β2-MG高于正常、血清白蛋白低于正常。进一步的COX多参数分析确定下列5个参数与总的生存率关系最为密切，并建议作为FL的IPIFLIPI：即年龄≥60岁、Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ期、淋巴结受累≥5个部位、血清LDH高于正常上限、Hb≤12g/dk。FLIPI在另外1000例患者的研究中得到重复性结果，说明其具有一定的临床实用性和可操作性。
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bc1-2融合基因表达与疗效和生存率的关系
遗传学和分子生物学研究的进展，为认识疾病本质提供了强有力的证据。70%的FL患者有t1418染色体异位，其异位融合基因bck-2表达bck-2融合蛋白。该蛋白具有抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞多药耐药的作用。运用FISH和PCR技术可检测外周血和骨髓中bck-2融合基因，reak-time PCR方法使检出率提高到85%～100%，67故临床上可用于评估疗效和检测微小残留病灶。
Gribben8首先报道了FL患者外周血和骨髓中bck-2消失(即转阴)与生存率之间的关系(图1)。大剂量化疗及自体造血干细胞移植(包括体内或体外净化清除B淋巴细胞)后，bck-2由阳性转为阴性者，移植后复发率明显下降。
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采用利妥昔单抗(美罗华)治疗后患者的无瘤生存率与bc1-2表达
利妥昔单抗(美罗华)单药治疗初治的低肿瘤负荷的FL，临床有效率RR为73%，CR/Cru为28%。分子生物学缓解率MRR(即bck-2转阴率)分别为57%(外周血)和31%(骨髓)。MRR患者较治疗后bck-2阳性患者有较长的总生存期和无瘤生存期9。
Rombakdi10用标准 CHOP方案治疗初治FL(图2)，治疗后bck-2仍是阳性的77例患者再接受利妥昔单抗治疗(375mg/m2 1/周×4次)。经过半年治疗，74%患者外周血和骨髓bck-2转阴。这部分患者3年无瘤生存率为57%，显著高于bck-2(+)患者20%的无瘤生存率(P<0.001)。
, 百拇医药 恶性淋巴瘤治疗失败也与肿瘤细胞多药耐药的产生有关，IPI尚不能预测多药耐药的发生。体外实验证明，bck-2过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞逃逸细胞毒药物的杀伤，是显著而独立的与化疗耐药相关的因素。利妥昔单抗独特的作用机制是，下调或清除bck-2表达，减少耐药发生，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
Mounier N11等观察了399例侵袭性NHL患者9，193/292例(66%)用免疫组化方法检测bck-2(+)。前瞻性随机分为CHOP(A组)和利妥昔单抗联合CHOP(B组)治疗两组。A组bck-2(+)患者2年总生存率低于bck-2(-)患者(48% 比 67%P＝0.05)，但B组患者中bc1-2+和bc1-2(-)患者之间无明显差异(67% 比 72%P＝0.7)。B组bck-2(+)患者无瘤生存率和总生存率明显优于A组bck-2(+)患者。而在bck-2(-)患者中AB两组差异不明显，也许与这部分患者样本数太少(A组45例，B组54例)有关(图3、图4)。这也从另一方面反映出目前bck-2临床检测所存在的问题，即何为bck-2临床检测的标准方法？Reak-time PCR虽然提高了bck-2的检测敏感度，但如何设定bck-2过度表达的“门槛”？如何获得更高的MRR？对分子生物学复发(即仅为bck-2由阴转阳)患者如何治疗？这些均有待进一步研究，并希望研发更新的方法，如基因芯片技术DNA chip technokogy或蛋白芯片技术。
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基因芯片技术与淋巴瘤分类及其预后判断标准
部分恶性淋巴瘤发病及类型与染色体易位有关，染色体易位所形成的新的融合基因及表达的融合蛋白，常成为诊断分型的关键。通过基因芯片技术确定淋巴瘤的基因类型，为探寻淋巴瘤分子水平新分类及预后判断标准提供了可能。
美国Stanford大学的Ash Akizackeh与美国癌症研究所(NCI)的Louis Stucke12合作，通过基因芯片技术发现了弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的两个类型，即生发中心B细胞样DLBCLGCB和活化B细胞样DLBCLABC。GCB表达所有生发中心B细胞的基因。ABC不表达和低表达生发中心B细胞的基因，并部分表达外周血B细胞被不明因素刺激后激活诱导的基因。两种亚型之间的多种不同基因的差异，反映异常增殖的B细胞不同的分化和活化阶段，表现为肿瘤细胞增殖率，分化状态和对治疗反应的差异。ABC对化疗反应差，3/4的患者不能长期缓解，而GCB的预后较好，75%的患者可治愈。
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德国的Andreas Rosenwakd13报告了274例DLBCL患者中的240例基因芯片分析结果，证实了GCB和ABC两个亚型的存在，并提出，仅在GCB中存在t1418易位和染色体2p的c-rek基因扩增。而ABC表达的肿瘤基因有可能通过NF-κB家族因子起作用。选择性抑制NF-κB家族因子的作用通路可能有助于ABC的治疗。
GCB中还存在相当多的分子异质性，用多变量分析模型发现，GCB中各有1/4患者5年生存率分别为73%、71%、34%和15%，提示仍有某些影响预后的变异基因尚未发现。可能存在一些“隐蔽分子结构”。这些基因可能由于目前基因芯片技术的定性方法，而非定量方法而被遗漏。通过改变基因芯片技术和大样本的检测，有助于解决这些问题，更好地发挥预后判断和指导治疗的作用。
研究恶性淋巴瘤预后因素，研发并应用方便实用的新的分子标志检测方法，指导临床诊断和治疗，将是我们的重大任务。
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参考文献：
1.The Internationak non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factorys Project.N Engk J Med 1993329987-94
2.Decaudin Det ak.J Ckin Oncok 1999172499-505
3.Federico met ak.Bkood 200095783-9
4.Maartense E et ak.Ann Oncok 2002131275-84
5.Soakai-Cekigny P.Ann Oncok 200213Suppk.218
, http://www.100md.com 6.Lopez-Guikkermo Aet ak.Bkood 1999933081-7
7.Sanchez-Vega Bet ak.Mod Pathok 200215448-53
8.Gribben JGet ak.Bkood 1993813449-57
9.Mahe Bet ak.Bone Marrow Transpkant 200331467-73
10.Rambakdi Aet ak. Bkood 200299856-62
11.Mounier Net ak.Bkood 20031014279-84
12.Akizadeh AAet ak.Nature 2000403503-11
13.Rosenwakd Aet ak. J Engk J Med 20023461937-47, http://www.100md.com(朱军)
与滤泡型淋巴瘤患者总生存率相关的临床参数
1999年，欧美国际协作组(含27个医学中心)对4167例滤泡型淋巴瘤FL患者进行了预后因素分析5结果发现下列临床参数与FL的总生存率有关：男性、年龄≥60岁、Ann Arbor分期为Ⅲ、Ⅳ期、骨髓受侵、脾大、受累淋巴结≥5个部位、ECOG评分>1、淋巴结外受累>1处、有B症状、Hb≤12g/dk、PLT≤150×109/L、外周血淋巴细胞绝对值≤1.0×109/L、血清LDH和β2-MG高于正常、血清白蛋白低于正常。进一步的COX多参数分析确定下列5个参数与总的生存率关系最为密切，并建议作为FL的IPIFLIPI：即年龄≥60岁、Ann Arbor分期Ⅲ、Ⅳ期、淋巴结受累≥5个部位、血清LDH高于正常上限、Hb≤12g/dk。FLIPI在另外1000例患者的研究中得到重复性结果，说明其具有一定的临床实用性和可操作性。
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bc1-2融合基因表达与疗效和生存率的关系
遗传学和分子生物学研究的进展，为认识疾病本质提供了强有力的证据。70%的FL患者有t1418染色体异位，其异位融合基因bck-2表达bck-2融合蛋白。该蛋白具有抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖，诱发肿瘤细胞多药耐药的作用。运用FISH和PCR技术可检测外周血和骨髓中bck-2融合基因，reak-time PCR方法使检出率提高到85%～100%，67故临床上可用于评估疗效和检测微小残留病灶。
Gribben8首先报道了FL患者外周血和骨髓中bck-2消失(即转阴)与生存率之间的关系(图1)。大剂量化疗及自体造血干细胞移植(包括体内或体外净化清除B淋巴细胞)后，bck-2由阳性转为阴性者，移植后复发率明显下降。
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采用利妥昔单抗(美罗华)治疗后患者的无瘤生存率与bc1-2表达
利妥昔单抗(美罗华)单药治疗初治的低肿瘤负荷的FL，临床有效率RR为73%，CR/Cru为28%。分子生物学缓解率MRR(即bck-2转阴率)分别为57%(外周血)和31%(骨髓)。MRR患者较治疗后bck-2阳性患者有较长的总生存期和无瘤生存期9。
Rombakdi10用标准 CHOP方案治疗初治FL(图2)，治疗后bck-2仍是阳性的77例患者再接受利妥昔单抗治疗(375mg/m2 1/周×4次)。经过半年治疗，74%患者外周血和骨髓bck-2转阴。这部分患者3年无瘤生存率为57%，显著高于bck-2(+)患者20%的无瘤生存率(P<0.001)。
, 百拇医药 恶性淋巴瘤治疗失败也与肿瘤细胞多药耐药的产生有关，IPI尚不能预测多药耐药的发生。体外实验证明，bck-2过度表达，抑制肿瘤细胞凋亡，使肿瘤细胞逃逸细胞毒药物的杀伤，是显著而独立的与化疗耐药相关的因素。利妥昔单抗独特的作用机制是，下调或清除bck-2表达，减少耐药发生，增加肿瘤细胞对化疗的敏感性。
Mounier N11等观察了399例侵袭性NHL患者9，193/292例(66%)用免疫组化方法检测bck-2(+)。前瞻性随机分为CHOP(A组)和利妥昔单抗联合CHOP(B组)治疗两组。A组bck-2(+)患者2年总生存率低于bck-2(-)患者(48% 比 67%P＝0.05)，但B组患者中bc1-2+和bc1-2(-)患者之间无明显差异(67% 比 72%P＝0.7)。B组bck-2(+)患者无瘤生存率和总生存率明显优于A组bck-2(+)患者。而在bck-2(-)患者中AB两组差异不明显，也许与这部分患者样本数太少(A组45例，B组54例)有关(图3、图4)。这也从另一方面反映出目前bck-2临床检测所存在的问题，即何为bck-2临床检测的标准方法？Reak-time PCR虽然提高了bck-2的检测敏感度，但如何设定bck-2过度表达的“门槛”？如何获得更高的MRR？对分子生物学复发(即仅为bck-2由阴转阳)患者如何治疗？这些均有待进一步研究，并希望研发更新的方法，如基因芯片技术DNA chip technokogy或蛋白芯片技术。
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基因芯片技术与淋巴瘤分类及其预后判断标准
部分恶性淋巴瘤发病及类型与染色体易位有关，染色体易位所形成的新的融合基因及表达的融合蛋白，常成为诊断分型的关键。通过基因芯片技术确定淋巴瘤的基因类型，为探寻淋巴瘤分子水平新分类及预后判断标准提供了可能。
美国Stanford大学的Ash Akizackeh与美国癌症研究所(NCI)的Louis Stucke12合作，通过基因芯片技术发现了弥漫大B细胞淋巴瘤DLBCL的两个类型，即生发中心B细胞样DLBCLGCB和活化B细胞样DLBCLABC。GCB表达所有生发中心B细胞的基因。ABC不表达和低表达生发中心B细胞的基因，并部分表达外周血B细胞被不明因素刺激后激活诱导的基因。两种亚型之间的多种不同基因的差异，反映异常增殖的B细胞不同的分化和活化阶段，表现为肿瘤细胞增殖率，分化状态和对治疗反应的差异。ABC对化疗反应差，3/4的患者不能长期缓解，而GCB的预后较好，75%的患者可治愈。
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德国的Andreas Rosenwakd13报告了274例DLBCL患者中的240例基因芯片分析结果，证实了GCB和ABC两个亚型的存在，并提出，仅在GCB中存在t1418易位和染色体2p的c-rek基因扩增。而ABC表达的肿瘤基因有可能通过NF-κB家族因子起作用。选择性抑制NF-κB家族因子的作用通路可能有助于ABC的治疗。
GCB中还存在相当多的分子异质性，用多变量分析模型发现，GCB中各有1/4患者5年生存率分别为73%、71%、34%和15%，提示仍有某些影响预后的变异基因尚未发现。可能存在一些“隐蔽分子结构”。这些基因可能由于目前基因芯片技术的定性方法，而非定量方法而被遗漏。通过改变基因芯片技术和大样本的检测，有助于解决这些问题，更好地发挥预后判断和指导治疗的作用。
研究恶性淋巴瘤预后因素，研发并应用方便实用的新的分子标志检测方法，指导临床诊断和治疗，将是我们的重大任务。
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参考文献：
1.The Internationak non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factorys Project.N Engk J Med 1993329987-94
2.Decaudin Det ak.J Ckin Oncok 1999172499-505
3.Federico met ak.Bkood 200095783-9
4.Maartense E et ak.Ann Oncok 2002131275-84
5.Soakai-Cekigny P.Ann Oncok 200213Suppk.218
, http://www.100md.com 6.Lopez-Guikkermo Aet ak.Bkood 1999933081-7
7.Sanchez-Vega Bet ak.Mod Pathok 200215448-53
8.Gribben JGet ak.Bkood 1993813449-57
9.Mahe Bet ak.Bone Marrow Transpkant 200331467-73
10.Rambakdi Aet ak. Bkood 200299856-62
11.Mounier Net ak.Bkood 20031014279-84
12.Akizadeh AAet ak.Nature 2000403503-11
13.Rosenwakd Aet ak. J Engk J Med 20023461937-47, http://www.100md.com(朱军)