激素替代疗法新动向
长期以来，内分泌功能减退类疾病一般采用两种治疗方法：一种是激素替代治疗，即补充有关缺乏的激素；另一种是内分泌腺体或组织的移植，如胰腺移植、胰岛移植、甲状旁腺移植等。腺体或组织移植由于受移植物来源、异体排斥反应以及费用昂贵等因素的影响尚不能广泛应用于临床。激素替代疗法在现在及未来很长时间内，仍然是内分泌功能减退类疾病的主要治疗方法。因此，怎样更好地进行激素替代治疗，是目前临床医师所面临的重要问题。笔者提供以下几个原则以供同行参考。
采用最小有效剂量，长期替代缺乏激素
激素替代疗法，即是“缺什么补什么，缺多少补多少”。补充激素应从小剂量开始，逐渐增加剂量，多数要坚持终生治疗。其目的是缓解症状与体征，但要避免不良反应。例如，对于患甲状腺功能减退症者，可补充甲状腺激素如左旋甲状腺素、干甲状腺片。关于干甲状腺片，一般应从每日10～20mg开始服用，逐渐增加剂量，可以每隔1～2周左右增加5～10mg。在增加药量时，应注意患者有无心脏方面的不良反应，特别是对老年伴有心血管疾病的患者更应注意观察。对老年伴有心血管疾病的患者可用1～2个月或更长时间，将药量增加至每日60～120mg，长期坚持服用，同时注意观察其血液检验指标维持三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸及促甲状腺素在正常范围。又如，肾上腺皮质功能减退症患者需补充皮质醇，如氢化可的松、泼尼松。补充氢化可的松，一般从30mg开始，在此基础上适当调整剂量，长期坚持替代治疗，达到缓解患者症状的目的，并要避免体重过度增加、高血压和骨质疏松等不良反应。
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选用适当的激素制剂
可用于同种激素替代治疗的药物有多种制剂，在临床上，医师应为患者尽量选择适当、方便、副作用小、便于长期服用的制剂。例如，状腺功能减退症患者常用的甲状腺制剂就有干甲状腺片、左旋甲状腺素、三碘甲腺原氨酸。干甲状腺片含有三碘甲腺原氨酸和四碘甲腺原氨酸，患者服用后在吸收阶段，由于三碘甲腺原氨酸会很快上升至正常水平以上，因此常引起心悸症状。而三碘甲腺原氨酸也有类似缺点，且由于半衰期短需每日多次服药。相比之下，左旋甲状腺素有许多优点，患者体内三碘甲腺原氨酸的水平上升相对较慢，药物半衰期长、每日只需服用1次。由于该药物在外周组织中可以转变为三碘甲腺原氨酸，能为人体提供每日所需三碘甲腺原氨酸的80%，长期应用不增加病死率，因此左旋甲状腺素目前在临床应用较为广泛。然而，最近的动物实验发现，只有联合应用左旋甲状腺素、三碘甲腺原氨酸，替代治疗才能保证甲状腺切除鼠所有组织的甲状腺激素水平，单独应用其中一种则不能保证其甲状腺激素水平。而在临床上，许多医师也发现，尽管血激素水平在正常范围，患者仍主诉疲乏无力、认知障碍和情绪异常。而应用三碘甲腺原氨酸替换一部分左旋甲状腺素进行替代治疗，可以明显改善甲状腺功能减退患者心理测试评分。这是因为有些器官的三碘甲腺原氨酸来自血液循环，而有些组织必须在局部从四碘甲腺原氨酸产生三碘甲腺原氨酸，如脑中三碘甲腺原氨酸含量就主要取决于局部2型碘化酶对四碘甲腺原氨酸的转化作用。因此，含有四碘甲腺原氨酸和三碘甲腺原氨酸的缓释剂比单独应用四碘甲腺原氨酸替代治疗更可能改善病人的生活质量。
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激素替代尽量模拟生理情况
在激素替代疗法中，给予患者激素或激素类似物时，应达到或接近生理分泌模式或节律。例如，皮质醇的正常分泌有昼夜节律变化，即凌晨四点左右，其分泌幅度开始升高，在清晨醒来时达到最高水平，上午呈下降趋势，下午和晚上为低水平，其谷值在夜间睡眠l～2小时以后。因此，对患肾上腺皮质功能减退症者采用氢化可的松替代治疗时，全天剂量为30mg者，早上应给予20mg，下午为10mg；全天剂量为37.5mg者，早上应给予25mg，下午为12.5mg。又如，胰岛素的正常分泌分为24小时基础分泌和进餐后追加分泌。24小时基础分泌有生物节律，晨起六点和傍晚七点至八点存在两个峰值。目前，胰岛素替代治疗糖尿病特别是1型糖尿病，虽然可有效地控制血糖，但方法仍不够理想，常规短效胰岛素和中长效胰岛素的吸收曲线与正常的追加分泌和基础分泌曲线不完全一致，而且皮下注射胰岛素并不首先通过门静脉运至肝脏，与正常胰腺分泌胰岛素的动力学不同。因此，目前胰岛素替代治疗并不能准确模拟胰岛素的生理释放，临床上很难达到既避免低血糖又将血糖严格控制在正常范围的目的，患者经常发生高血糖与低血糖交替出现的现象。近几年，由于新型胰岛素的研制成功和胰岛素输入装置———人工胰腺的进展，使胰岛素替代治疗达到接近生理情况的目标得以实现。速效胰岛素类似物的吸收曲线更加接近正常人进餐后追加胰岛素分泌曲线；长效胰岛素类似物的吸收曲线更加接近正常人基础胰岛素分泌；而人工胰岛素泵，特别是与葡萄糖感受器相连接的闭环式胰岛素泵可以模拟正常胰腺的分泌方式。理想的胰岛素治疗方案有三种：一种是，用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用速效胰岛素类似物提供餐后快速胰岛素高峰；另一种是，用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用吸入型胰岛素提供餐后快速胰岛素高峰；再一种是，用速效胰岛素类似物提供全天胰岛素应用，用人工胰腺装置输入。
, 百拇医药
剂量个体化，应激时增加剂量
激素替代治疗是一长期过程，不同个体在不同时期可出现不同症状或病变，治疗必须个体化以适应不同的需求。不同个体的腺体损害程度不同，并会在疾病的发展中变化。因此，在治疗中应监测患者的症状、体征及血中激素水平，以随时调整药物的剂
量。有应激情况时不可停药，并应告知患者适当增加药物剂量；在严重应激出现危象时，有必要静脉给药。例如，甲状腺功能减退症患者在气候寒冷时，应适当增加剂量以适应环境的改变。又如，肾上腺皮质功能减退的患者在发生上呼吸道感染时，可以将氢化考的松增加2～3倍，病情缓解后再减至维持量。
相关激素替代治疗及对症治疗
有些内分泌减退疾病，目前缺乏适当的激素制剂，替代治疗有困难，这时可以采用相关激素替代治疗以及纠正代谢紊乱对症治疗。例如，甲状旁腺功能减退症的治疗以甲状旁腺激素替代治疗最为理想，但目前尚缺乏适当的人甲状旁腺激素制剂，因此不能采用甲状旁腺激素进行替代治疗。甲状旁腺功能减退时，由于患者体内缺乏甲状旁腺激素会出现低血钙、高血磷。在临床上采用维生素D或更强的类似物，如双氢速固醇、骨化二醇、骨化三醇进行替代治疗并联合补充钙剂治疗，常可取得很好的疗效。
绝经后激素替代疗法
尽管人们对雌激素替代疗法产生了一些质疑，但是雌激素替代疗法仍然是目前缓解绝经症状如潮热出汗、阴道干涩、性交痛、情绪障碍、失眠等效果最好的方法。但是，国外的研究结果表明，目前在临床上不宜再将预防心血管疾病列为雌激素替代疗法的适应症。不仅如此，动脉粥样硬化性心血管病的高危因素应考虑为雌激素替代疗法的慎用指征或反指征。而经过骨密度检查有骨质疏松症的绝经后妇女，可选用雌激素替代疗法预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生。不过，应用雌激素长于4年时，应考虑到发生乳腺癌的可能性以及心血管系统的安全性，每年复查时应重新权衡利弊，必要时改用选择性雌激素受体调节剂类药物或其他非激素类抗骨吸收的药物。, 百拇医药(姜 涛)
采用最小有效剂量，长期替代缺乏激素
激素替代疗法，即是“缺什么补什么，缺多少补多少”。补充激素应从小剂量开始，逐渐增加剂量，多数要坚持终生治疗。其目的是缓解症状与体征，但要避免不良反应。例如，对于患甲状腺功能减退症者，可补充甲状腺激素如左旋甲状腺素、干甲状腺片。关于干甲状腺片，一般应从每日10～20mg开始服用，逐渐增加剂量，可以每隔1～2周左右增加5～10mg。在增加药量时，应注意患者有无心脏方面的不良反应，特别是对老年伴有心血管疾病的患者更应注意观察。对老年伴有心血管疾病的患者可用1～2个月或更长时间，将药量增加至每日60～120mg，长期坚持服用，同时注意观察其血液检验指标维持三碘甲腺原氨酸、四碘甲腺原氨酸及促甲状腺素在正常范围。又如，肾上腺皮质功能减退症患者需补充皮质醇，如氢化可的松、泼尼松。补充氢化可的松，一般从30mg开始，在此基础上适当调整剂量，长期坚持替代治疗，达到缓解患者症状的目的，并要避免体重过度增加、高血压和骨质疏松等不良反应。
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选用适当的激素制剂
可用于同种激素替代治疗的药物有多种制剂，在临床上，医师应为患者尽量选择适当、方便、副作用小、便于长期服用的制剂。例如，状腺功能减退症患者常用的甲状腺制剂就有干甲状腺片、左旋甲状腺素、三碘甲腺原氨酸。干甲状腺片含有三碘甲腺原氨酸和四碘甲腺原氨酸，患者服用后在吸收阶段，由于三碘甲腺原氨酸会很快上升至正常水平以上，因此常引起心悸症状。而三碘甲腺原氨酸也有类似缺点，且由于半衰期短需每日多次服药。相比之下，左旋甲状腺素有许多优点，患者体内三碘甲腺原氨酸的水平上升相对较慢，药物半衰期长、每日只需服用1次。由于该药物在外周组织中可以转变为三碘甲腺原氨酸，能为人体提供每日所需三碘甲腺原氨酸的80%，长期应用不增加病死率，因此左旋甲状腺素目前在临床应用较为广泛。然而，最近的动物实验发现，只有联合应用左旋甲状腺素、三碘甲腺原氨酸，替代治疗才能保证甲状腺切除鼠所有组织的甲状腺激素水平，单独应用其中一种则不能保证其甲状腺激素水平。而在临床上，许多医师也发现，尽管血激素水平在正常范围，患者仍主诉疲乏无力、认知障碍和情绪异常。而应用三碘甲腺原氨酸替换一部分左旋甲状腺素进行替代治疗，可以明显改善甲状腺功能减退患者心理测试评分。这是因为有些器官的三碘甲腺原氨酸来自血液循环，而有些组织必须在局部从四碘甲腺原氨酸产生三碘甲腺原氨酸，如脑中三碘甲腺原氨酸含量就主要取决于局部2型碘化酶对四碘甲腺原氨酸的转化作用。因此，含有四碘甲腺原氨酸和三碘甲腺原氨酸的缓释剂比单独应用四碘甲腺原氨酸替代治疗更可能改善病人的生活质量。
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激素替代尽量模拟生理情况
在激素替代疗法中，给予患者激素或激素类似物时，应达到或接近生理分泌模式或节律。例如，皮质醇的正常分泌有昼夜节律变化，即凌晨四点左右，其分泌幅度开始升高，在清晨醒来时达到最高水平，上午呈下降趋势，下午和晚上为低水平，其谷值在夜间睡眠l～2小时以后。因此，对患肾上腺皮质功能减退症者采用氢化可的松替代治疗时，全天剂量为30mg者，早上应给予20mg，下午为10mg；全天剂量为37.5mg者，早上应给予25mg，下午为12.5mg。又如，胰岛素的正常分泌分为24小时基础分泌和进餐后追加分泌。24小时基础分泌有生物节律，晨起六点和傍晚七点至八点存在两个峰值。目前，胰岛素替代治疗糖尿病特别是1型糖尿病，虽然可有效地控制血糖，但方法仍不够理想，常规短效胰岛素和中长效胰岛素的吸收曲线与正常的追加分泌和基础分泌曲线不完全一致，而且皮下注射胰岛素并不首先通过门静脉运至肝脏，与正常胰腺分泌胰岛素的动力学不同。因此，目前胰岛素替代治疗并不能准确模拟胰岛素的生理释放，临床上很难达到既避免低血糖又将血糖严格控制在正常范围的目的，患者经常发生高血糖与低血糖交替出现的现象。近几年，由于新型胰岛素的研制成功和胰岛素输入装置———人工胰腺的进展，使胰岛素替代治疗达到接近生理情况的目标得以实现。速效胰岛素类似物的吸收曲线更加接近正常人进餐后追加胰岛素分泌曲线；长效胰岛素类似物的吸收曲线更加接近正常人基础胰岛素分泌；而人工胰岛素泵，特别是与葡萄糖感受器相连接的闭环式胰岛素泵可以模拟正常胰腺的分泌方式。理想的胰岛素治疗方案有三种：一种是，用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用速效胰岛素类似物提供餐后快速胰岛素高峰；另一种是，用长效胰岛素类似物提供基础胰岛素，用吸入型胰岛素提供餐后快速胰岛素高峰；再一种是，用速效胰岛素类似物提供全天胰岛素应用，用人工胰腺装置输入。
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剂量个体化，应激时增加剂量
激素替代治疗是一长期过程，不同个体在不同时期可出现不同症状或病变，治疗必须个体化以适应不同的需求。不同个体的腺体损害程度不同，并会在疾病的发展中变化。因此，在治疗中应监测患者的症状、体征及血中激素水平，以随时调整药物的剂
量。有应激情况时不可停药，并应告知患者适当增加药物剂量；在严重应激出现危象时，有必要静脉给药。例如，甲状腺功能减退症患者在气候寒冷时，应适当增加剂量以适应环境的改变。又如，肾上腺皮质功能减退的患者在发生上呼吸道感染时，可以将氢化考的松增加2～3倍，病情缓解后再减至维持量。
相关激素替代治疗及对症治疗
有些内分泌减退疾病，目前缺乏适当的激素制剂，替代治疗有困难，这时可以采用相关激素替代治疗以及纠正代谢紊乱对症治疗。例如，甲状旁腺功能减退症的治疗以甲状旁腺激素替代治疗最为理想，但目前尚缺乏适当的人甲状旁腺激素制剂，因此不能采用甲状旁腺激素进行替代治疗。甲状旁腺功能减退时，由于患者体内缺乏甲状旁腺激素会出现低血钙、高血磷。在临床上采用维生素D或更强的类似物，如双氢速固醇、骨化二醇、骨化三醇进行替代治疗并联合补充钙剂治疗，常可取得很好的疗效。
绝经后激素替代疗法
尽管人们对雌激素替代疗法产生了一些质疑，但是雌激素替代疗法仍然是目前缓解绝经症状如潮热出汗、阴道干涩、性交痛、情绪障碍、失眠等效果最好的方法。但是，国外的研究结果表明，目前在临床上不宜再将预防心血管疾病列为雌激素替代疗法的适应症。不仅如此，动脉粥样硬化性心血管病的高危因素应考虑为雌激素替代疗法的慎用指征或反指征。而经过骨密度检查有骨质疏松症的绝经后妇女，可选用雌激素替代疗法预防或延缓骨质疏松症的发展及相关骨折的发生。不过，应用雌激素长于4年时，应考虑到发生乳腺癌的可能性以及心血管系统的安全性，每年复查时应重新权衡利弊，必要时改用选择性雌激素受体调节剂类药物或其他非激素类抗骨吸收的药物。, 百拇医药(姜 涛)