浅谈药品注册的规范性
北京市执业药师培训高研班中就预防药学、生物技术、中药指纹图谱、中药新药研究等问题有关专家进行了详细的阐述。如果将此中所说的一切前期研究的技术转化为真正的能够预防和治疗疾病的药物，那将无疑对中国的新药审评、注册有一个重大的冲击。我们不得不考虑我们的开发行为能否适应新药注册的要求，同时也不得不考虑我们的新药审评能否在规范的、有利于新药尽快上市的前题下进行符合国际贯例的审评注册，摆在我们面前的是一个难题。下面就中国药品注册的规范性做一个讨论。
一、药品注册不能与生产企业脱节
尽管中国药政有这样的规定；药品研制单位即没有生产许可证的单位不能够获得药品生产批准文号而只能获得新药证书。我认为这也是有失偏颇的。试举一例，做为一个极具临床价值的药物往往其主成份是明显的，但其副作用的明显与否除了与其本身所具有的原本就具有的和不能够去除的副反馈作用之外，很大一部分原因是来源于制备这一药物的工艺的不稳定性和不可控因素甚至人为原因。而做为一个不具备良好的中试直至大型规模的具有GMP条件的小型研究所，很难用具备稳定工艺的水平生产出具有相当稳定水平的原料药。那么对于临床研究而言，不稳定的因素就很多了，诸如批量小，可追踪性差；小试条件将与大生产条件不十分吻合，Ⅰ、Ⅱ期临床结果将与Ⅲ、Ⅳ期临床有偏差：临床用药的统计学用量低，普遍性差等等。在这样一个条件下获得的新药证书就可想其工艺、临床方面的可信度了。所以在进行新药审评的过程中，应当很重视研究所的规模和其技术力量在国内所占的相应地位，不能仅靠研究资料来确定这个药品能够生产、推广。笔者通过调查，事实上每年所批新药近有四分之一的数量就因为生产的非重复性而不能进行临床推广，从而造成了国家新审注册的人力、财力、物力的浪费。据统计国外的几乎百分之八十以上的新药研究机构属于某个制药企业(或至少是与某个制药企业相联系的)，他们的研发或基于基础研究，或基于人类疑难杂病的药物研究，或出于商业利益，但无例外的他们的制备工艺是具可重复性的，否则将会给将来的临床推广带来诸多的不可定因素，而就是这样，每年仍有近百分之二至三的新药甚至是具有相当使用年限的药品由于不良反应(ADR)而退出临床使用范围。
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所以说，一个药物的注册必须依赖于良好的生产条件，应该在研制过程中就必须注意工艺的可重复性和可靠性，这就要求生产企业的生产水平较高，在生产数量和质量上能够保证用药的安全。而规范研究产品生产终一性也正是中国药品注册的重点。事实是，中国CDESDA对原记录的检查的严格性很大程度上是基于这个原因。
二、药品注册对技术的要求向国际化靠拢
随着世界贸易组织(WTO)和世界卫生组织(WHO)的近一步融合和中国的加入WTO，专利法和药品行政法规亦越来越规范，约束中国制药行业的游戏规则越来越多。仅中国国家药品监督管理局(SDA)成立以来，就新产品研制、开发、临床研究、注册等问题相继出台了若干政策，特别是在规范注册行为，如时间进度方面都进行了严格的时限规定。例如《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品研究机构登记备案管理办法》、《药品临床试验管理规定》、《药品研究实验记录暂行规定》、《药品非临床研究质量管理规范》、《药品注册工作程序》、《药品临床研究的若干规定》、《药品包装、标签和说明书管理规定》、《药品行政保护条例实施细则》、《关于新药受理申报与其它有关事项的说明》等等。最重要的是SDA新药评审中心在技术(包括工艺、毒理、药理、安全性研究)、质量标准、临床研究都逐步向ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)指导原则靠近，人民卫生出版社也相继出版了《药品注册的国际技术要求》的《质量部分》、《安全性部分》、《临床部分》，不难看出，我们的政府在药品注册方面在下大力气向国际技术要求靠拢，以迎接加入WTO的挑战。例如CDESDA在对生产工艺及结构确证技术要求中对原材料标准、操作步骤、有机溶媒残留量检查、生产规模上，2000年以前的要求分别是：合成药物所用化工原料、试剂、有机溶剂要全部列出标准和生产厂家，具体主要中间体和成品要有质控方法；两大类溶剂尽量避免使用；由小到大即可。而到2000年以后则要求为：原料，包括反应原料、溶剂、催化剂等对特殊专用中间体应提供合理来源证明及相关证明及相关的工艺路线和质量标准；每一步详细可重复性，质控方法有依据；不可使用，重视环保及劳保；每批号原料药得量应达到制剂规格量的1万倍以上。笔者曾在申报一个产品中，由于有机溶媒残留问题做了大量的质量技术补充工作，正是由于2000年以前在做此项工作中没有这样的要求，而现在必须达到现行规范的要求。不得不承认，我们的药品注册在技术规范性上已经在向发达国家靠拢，同时对二保(劳保、环保)问题上也有了很大的重视，也只有这样，才能使人们的药品水平有很大的提高，同时也对于社会、人类是一个最大的尊重。
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三、药品注册对临床研究的要求越来越严格
对于研制单位(生产企业)来说，临床研究是决定这个药品能否进入最终治疗的关键所在。而对于中国的新药研制的历史来说，临床研究并不规范，无论是从医学技术上、药学要求上、伦理道德上，我们都曾是涣散的和不科学的甚至是不人道的，这也许起源于中医、中药的实践论，但是从现代医学的发展来看，实践必须是建立在科学的、有理论论据的、有道德规范的、能救死扶伤的基础上的，否则就推翻了研制药物的本身的意义，也有悖于药学、医学发展的常理。同时，中药的来源相当一部分来源于食物本身，以食代药也是中国几千年的传统文化，预防大于治疗也更是医学界的最高境界，正如一位戒毒专家所说，戒毒的最好办法是不吸毒。而西药则不然，相当一部分是用化工原料合成而得，其内在的毒性是不能通过中药的君、臣、佐、使四种药物互相迁制、融合而达到最佳医疗效果的。那么，搞清楚它的副作用就是必须的，通过了动物安全性研究后，进入I期以后的临床就涉及到了以上所述方面的情况，在没有实行GCP以前，临床的研究是由医生来定的。因此方案的可行性、安全性、可靠性就完全依赖于医生对此种药物的理解和他对临床研究的经验甚至是敬业精神了，这无疑给参与临床研究的志愿者带来不安全隐患。同时对这个药物是否有这样的疗效或那样的副作用也有一定的不定性。鉴于此，SDA对于化学药品临床研究做了相当详细的规范，使得药品研究单位(或企业)和临床医院在对临床研究上有了很大的储存性和可操作性。如A、新药临床研究必须遵循的法规《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》。B、新药临床研究必须具备以下几个条件：经国家药品监督管理局批准；在国家药品临床研究基地进行；试验用药需经药品检验所检验合格；受试者权益保护，签署知情同意书；临床试验方案需经伦理委员会讨论批准；整个临床试验应符合GCP的要求。通过实践证明，如果说临床前研究是对一个药品的思路上的考验和科学家对化学药物结构确证的考验，那么临床研究则是大量资金的投入和对医学研究的严谨性、科学性、合理性的重大考察。对于临床研究来说，这还是一个具有长远意义的规范化的工作，例如，没有GCP以前，临床研究仅是医生的事情，而GCP公布后，不可避免地药物研究机构成为了一个重要的技术参与部门，这无疑对制药企业是一个严峻的考验，Monitor水平要求亦越来越高。当然，这种规范是有百益而无一害的。
综合上述，对于一个药品研发者来说，他所遵守的规范性的要求还远不止这些，如果我们要开发一个世界意义上的一类药，遇到的这样那样的规范会更多，我们可能会困惑药品注册的速度，这是我们政府所要解决的问题，但是我们也不得不承认，只有规范了的行为才是科学的行为，而只有科学的行为才会出现科学的结果，我们肯定不希望我们辛苦研制的一个药品仅仅是因为科研的不规范或者是临床研究的不规范而不能进入国际市场。在科学面前，一切规则都是走向科学的途径，没有规范，只能是不可信的，药品研究更是如此。
希望我们在规范的注册行为下获得更多的新药，在创新中不断寻求更多的创新。
, 百拇医药(张志军 紫竹药业有限公司)
一、药品注册不能与生产企业脱节
尽管中国药政有这样的规定；药品研制单位即没有生产许可证的单位不能够获得药品生产批准文号而只能获得新药证书。我认为这也是有失偏颇的。试举一例，做为一个极具临床价值的药物往往其主成份是明显的，但其副作用的明显与否除了与其本身所具有的原本就具有的和不能够去除的副反馈作用之外，很大一部分原因是来源于制备这一药物的工艺的不稳定性和不可控因素甚至人为原因。而做为一个不具备良好的中试直至大型规模的具有GMP条件的小型研究所，很难用具备稳定工艺的水平生产出具有相当稳定水平的原料药。那么对于临床研究而言，不稳定的因素就很多了，诸如批量小，可追踪性差；小试条件将与大生产条件不十分吻合，Ⅰ、Ⅱ期临床结果将与Ⅲ、Ⅳ期临床有偏差：临床用药的统计学用量低，普遍性差等等。在这样一个条件下获得的新药证书就可想其工艺、临床方面的可信度了。所以在进行新药审评的过程中，应当很重视研究所的规模和其技术力量在国内所占的相应地位，不能仅靠研究资料来确定这个药品能够生产、推广。笔者通过调查，事实上每年所批新药近有四分之一的数量就因为生产的非重复性而不能进行临床推广，从而造成了国家新审注册的人力、财力、物力的浪费。据统计国外的几乎百分之八十以上的新药研究机构属于某个制药企业(或至少是与某个制药企业相联系的)，他们的研发或基于基础研究，或基于人类疑难杂病的药物研究，或出于商业利益，但无例外的他们的制备工艺是具可重复性的，否则将会给将来的临床推广带来诸多的不可定因素，而就是这样，每年仍有近百分之二至三的新药甚至是具有相当使用年限的药品由于不良反应(ADR)而退出临床使用范围。
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所以说，一个药物的注册必须依赖于良好的生产条件，应该在研制过程中就必须注意工艺的可重复性和可靠性，这就要求生产企业的生产水平较高，在生产数量和质量上能够保证用药的安全。而规范研究产品生产终一性也正是中国药品注册的重点。事实是，中国CDESDA对原记录的检查的严格性很大程度上是基于这个原因。
二、药品注册对技术的要求向国际化靠拢
随着世界贸易组织(WTO)和世界卫生组织(WHO)的近一步融合和中国的加入WTO，专利法和药品行政法规亦越来越规范，约束中国制药行业的游戏规则越来越多。仅中国国家药品监督管理局(SDA)成立以来，就新产品研制、开发、临床研究、注册等问题相继出台了若干政策，特别是在规范注册行为，如时间进度方面都进行了严格的时限规定。例如《药品研究和申报注册违规处理办法》、《药品研究机构登记备案管理办法》、《药品临床试验管理规定》、《药品研究实验记录暂行规定》、《药品非临床研究质量管理规范》、《药品注册工作程序》、《药品临床研究的若干规定》、《药品包装、标签和说明书管理规定》、《药品行政保护条例实施细则》、《关于新药受理申报与其它有关事项的说明》等等。最重要的是SDA新药评审中心在技术(包括工艺、毒理、药理、安全性研究)、质量标准、临床研究都逐步向ICH(人用药品注册技术要求国际协调会)指导原则靠近，人民卫生出版社也相继出版了《药品注册的国际技术要求》的《质量部分》、《安全性部分》、《临床部分》，不难看出，我们的政府在药品注册方面在下大力气向国际技术要求靠拢，以迎接加入WTO的挑战。例如CDESDA在对生产工艺及结构确证技术要求中对原材料标准、操作步骤、有机溶媒残留量检查、生产规模上，2000年以前的要求分别是：合成药物所用化工原料、试剂、有机溶剂要全部列出标准和生产厂家，具体主要中间体和成品要有质控方法；两大类溶剂尽量避免使用；由小到大即可。而到2000年以后则要求为：原料，包括反应原料、溶剂、催化剂等对特殊专用中间体应提供合理来源证明及相关证明及相关的工艺路线和质量标准；每一步详细可重复性，质控方法有依据；不可使用，重视环保及劳保；每批号原料药得量应达到制剂规格量的1万倍以上。笔者曾在申报一个产品中，由于有机溶媒残留问题做了大量的质量技术补充工作，正是由于2000年以前在做此项工作中没有这样的要求，而现在必须达到现行规范的要求。不得不承认，我们的药品注册在技术规范性上已经在向发达国家靠拢，同时对二保(劳保、环保)问题上也有了很大的重视，也只有这样，才能使人们的药品水平有很大的提高，同时也对于社会、人类是一个最大的尊重。
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三、药品注册对临床研究的要求越来越严格
对于研制单位(生产企业)来说，临床研究是决定这个药品能否进入最终治疗的关键所在。而对于中国的新药研制的历史来说，临床研究并不规范，无论是从医学技术上、药学要求上、伦理道德上，我们都曾是涣散的和不科学的甚至是不人道的，这也许起源于中医、中药的实践论，但是从现代医学的发展来看，实践必须是建立在科学的、有理论论据的、有道德规范的、能救死扶伤的基础上的，否则就推翻了研制药物的本身的意义，也有悖于药学、医学发展的常理。同时，中药的来源相当一部分来源于食物本身，以食代药也是中国几千年的传统文化，预防大于治疗也更是医学界的最高境界，正如一位戒毒专家所说，戒毒的最好办法是不吸毒。而西药则不然，相当一部分是用化工原料合成而得，其内在的毒性是不能通过中药的君、臣、佐、使四种药物互相迁制、融合而达到最佳医疗效果的。那么，搞清楚它的副作用就是必须的，通过了动物安全性研究后，进入I期以后的临床就涉及到了以上所述方面的情况，在没有实行GCP以前，临床的研究是由医生来定的。因此方案的可行性、安全性、可靠性就完全依赖于医生对此种药物的理解和他对临床研究的经验甚至是敬业精神了，这无疑给参与临床研究的志愿者带来不安全隐患。同时对这个药物是否有这样的疗效或那样的副作用也有一定的不定性。鉴于此，SDA对于化学药品临床研究做了相当详细的规范，使得药品研究单位(或企业)和临床医院在对临床研究上有了很大的储存性和可操作性。如A、新药临床研究必须遵循的法规《中华人民共和国药品管理法》、《新药审批办法》、《药品临床试验管理规范》。B、新药临床研究必须具备以下几个条件：经国家药品监督管理局批准；在国家药品临床研究基地进行；试验用药需经药品检验所检验合格；受试者权益保护，签署知情同意书；临床试验方案需经伦理委员会讨论批准；整个临床试验应符合GCP的要求。通过实践证明，如果说临床前研究是对一个药品的思路上的考验和科学家对化学药物结构确证的考验，那么临床研究则是大量资金的投入和对医学研究的严谨性、科学性、合理性的重大考察。对于临床研究来说，这还是一个具有长远意义的规范化的工作，例如，没有GCP以前，临床研究仅是医生的事情，而GCP公布后，不可避免地药物研究机构成为了一个重要的技术参与部门，这无疑对制药企业是一个严峻的考验，Monitor水平要求亦越来越高。当然，这种规范是有百益而无一害的。
综合上述，对于一个药品研发者来说，他所遵守的规范性的要求还远不止这些，如果我们要开发一个世界意义上的一类药，遇到的这样那样的规范会更多，我们可能会困惑药品注册的速度，这是我们政府所要解决的问题，但是我们也不得不承认，只有规范了的行为才是科学的行为，而只有科学的行为才会出现科学的结果，我们肯定不希望我们辛苦研制的一个药品仅仅是因为科研的不规范或者是临床研究的不规范而不能进入国际市场。在科学面前，一切规则都是走向科学的途径，没有规范，只能是不可信的，药品研究更是如此。
希望我们在规范的注册行为下获得更多的新药，在创新中不断寻求更多的创新。
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