透皮给药制剂研究进展
高 建 义
北京航天医学工程研究所
药物透皮给药系统(transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS)是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度(或接近恒定速度)通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。自从1981年第一个透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来，目前已有多种药物透皮给药制剂上市。根据一系列有关报道，透皮给药制剂的销售额增长率要快于其他剂型的药物产品，预计世界市场上TTS药物的销售额将由1993年的16亿美元增长到2003年的9l亿美元[1]。
近二十年来，国内外学者对TTS进行了大量研究，几乎涉及到有关TTS的各个领域。
本文着重对近年来TTS中促透方法的发展和中药的TTS发展进行综述。
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一、促透技术的研究进展
皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内，大多数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，成为研究开发TTS的最大障碍，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。
影响药物透皮吸收的因素很多，主要有：药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。
药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰[2]等人测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率，透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图，可分为三段：分子量100-250，255-300，300-400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油/水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。有人认为油/水分配系数接近于1最好，有人认为正辛醇/水分配系数约为1000时有最大透皮吸收速率，这要具体药物具体分析。
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针对药物的理化性质而采取的促透技术，主要是制备前体药物来改变药物的性质，以达到有利于透皮的目的。
制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等，这些措施或者改变皮肤的性质，引起皮肤角质层发生可逆的改变：或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等，目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。
皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。
目前用的促透技术可分为化学法和物理法。
化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。
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目前的促透剂主要有以下几类：
1、月桂氮卓酮及其类似物。月桂氮卓酮(Azone)是1976年由Nelson研究开发公司开发的产品，应用最广泛，可以说是促透剂的一个典型代表[3]。Azone对不同性质的药物促透效果差别很大。Azone对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药物的促透作用。Azone产生最佳促透作用的浓度在2%-6%之间，也有文献报道在2%-3%之间，因药而异。Azone的促透作用起效慢，一般2-10小时，但维持时间长，有的一次使用可维持5天之久。Azone对甾体类[4,5]、抗生素类[6,7,8,9,10]、抗肿瘤药、解热镇痛药[11,12,13,14,15]、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞痛药、抗真菌药、抗结核药、解毒药、非甾体类抗炎药、镇静催眠药、一些中药等都具有明显的促透作用。Azone已应用到十几大类不同性质、不同疗效的药品的透皮吸收制剂中，显示了极强的适应性[16]。
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2、有机酸及其酯类化合物[17]。Aunust BJ中在人体皮肤上研究了不同脂肪酸对纳洛酮的促透作用差异，发现所有不饱和脂肪酸都比相应的饱和脂肪酸促透作用强，C16-C18不饱和脂肪酸的顺式和反式促透作用无明显差异。Schmook等研究了不同脂肪酸对环孢霉素A的透皮吸收速率的影响，发现其透皮吸收速率随脂肪酸双键数目的增加而减小，随着脂肪酸链的延长而增加。油酸是脂肪酸中应用最广泛的促透剂。
另外，一些酯类经研究也有很强的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)中对消炎痛的促透作用与Azone相似，但用量更少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)对消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸单甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些胆碱酯类、一些内酰胺酯类都有较强的促透作用。
3、吡咯烷酮类衍生物[17]。该类具有较广泛的促透作用，对极性、半极性和非极性药物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。该类促透剂与Azone类似，具有用量低、毒性小、促进作用强等特点。
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4、溶剂类[17]。主要有二甲基亚砜、丙二醇、乙醇等，常与其他类促透剂联合应用，起到协同作用。常用的组合有丙二醇/Azone、丙二醇/油酸。陈国神等研究表明，丙二醇/Azone联合应用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而单独应用时分别提高1.8倍、2.5倍；丙二醇/油酸联合应用也起到协同作用。Fukui等的研究表明，可促进酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能缩短达到稳态的时间。二甲基亚砜虽然促透作用强，但因其可引起红肿、有恶臭，目前美国已禁用。
5、其他[17]。磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使盐酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
6、天然产物中的促透剂[17]。从中药中寻找新的透皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起效快、毒副作用小等优点，而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有桉油、薄荷醇、冰片、松节油等。平其能等以Azone为参照，研究了桉叶油、薄荷油和松节油3种精油对5-氟尿嘧啶的透皮吸收促进作用，这三种精油的促透作用与Azone相近。薄荷醇的促透作用也比较广泛，对水杨酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、双氯灭痛中、曲安缩松中等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用[18]。另外一些生物碱、内酯类、萜类天然产物以及一些中药材中的总提取物都有明显的促透作用。从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物都能有效的促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些内酯类成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能显著地促进苯甲酸的透皮吸收。a-甜没药萜醇是一单环倍半萜，与丙二醇合用能显著增强5-氟尿嘧啶和丙酮缩去炎松的透皮吸收。倍半萜类的低毒性、低刺激性，使其有望成为临床可接受的促透剂。
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物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备，限制了这类方法的应用。主要有以下几种：
1、离子电渗促透方法[19,20,21,22,23]该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性，特别适合这类药物。研究表明该方法可使胰岛素的透皮速率提高20倍。
2、超声波促透方法[24]该方法是使用一定频率的超声波来改变皮肤角质层的结构，促进药物透皮吸收。大多数研究人员使用1-5MHz的高频波促进抗生素、蛋白质类、甾体类药物的透皮吸收。
3、电致孔促透方法[25,26,27,28]该方法是采用瞬时电脉冲引起脂质双分子层水性孔道的暂时性生成技术，这种孔道的形成是可逆的。Bommannan等用电压1000V，持续时间5ms的电脉冲在药物离子导入前单次使用，可使醋酸促黄体生成素释放激素(LHRH)的透皮速率5倍于单纯的离子导入，比被动扩散高30倍。
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4、激光促透方法[29]。研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上，皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透方法。
5、另外加热也能促进药物的透皮吸收。
无论是化学方法，还是物理方法，其目的都是为了提高药物的透皮吸收速率，因此许多学者将化学方法与物理方法结合或者两种物理方法结合，取长补短。
另外，将理化性质不利于透皮吸收的药物制备成理化性质有利与透皮吸收的前体药物，也是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。Ahmed等研究了普萘洛尔制成前体药物的透皮吸收，发现它的两种前体药物的透皮吸收速率是普萘洛尔的近30倍。Weber研究了萘普生的几种酯类前体药物，其透皮速率也有显著增加。
二、中药透皮吸收研究进展
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中药透皮制剂研究主要在两个领域：一是在中药中寻找新型促透剂，这类促透剂来于自然，毒副作用小，而且有的还有一定的药理活性，治病和促透两种作用合二为一，符合目前回归自然的趋势，而且中药宝库中资源丰富，大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西药透皮制剂的理论来研究开发传统中药的透皮制剂，并结合中医的经络学理论来选择用药部位，中西医结合，以适应中药现代化的要求。中医认为，药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透入[30]。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展具有很大的促进作用。
对中药外用制剂的第二次再开发。在中药外用制剂的基础上，应用现代西药TTS的成熟技术，进一步开发，以利于中药外用制剂的现代化。从中药或中药复方中提取有效单体成分，制成TTS制剂，也是一条重要途径。
赵洪武[31]等对如意金黄散黑膏药进行了系列研究，制成了给药精密的现代TTS制剂，是传统与现代结合的范例。用高分子材料制成基质代替传统黑膏药的基质，使黑膏药向现代化制剂迈出了重要一步。
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贝自强等将丹参、红花、川芎等多味中药制成TTS，外敷一定的穴位，治疗心绞痛疗效显著。冠心止痛膏、定喘膏等都是复方中药TTS制剂，结合穴位用药疗效都非常好。雷公藤巴布剂是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基质制成的TTS制剂，效果优于传统雷公藤橡皮膏。川芎贴膏[32]、三七巴布剂等都是中药有效部位的TTS制剂。中药精制成有效部位后制成TTS制剂，更能精确控制给药剂量，有利于质量控制，是中药走向世界的发展趋势。
中药TTS制剂结合中医的经络学理论，继承和发扬了中医药学的传统。研究表明[33,34]，经络穴位对药物的理化刺激更有敏感性，对药物的作用具有放大作用，对药物具有贮藏作用，可产生整体作用。可见研究中药透皮吸收治疗疾病的机理是十分必要的。完善中药透皮吸收理论，结合经络理论，可能会给中药TTS制剂带来一个飞跃。
无论是中药还是西药，TTS研究都是一个系统工程，随着TTS的理论、辅料基质、质量控制、体内药代动力学研究等的深入，TTS制剂必将有更高的发展前景。
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参考文献
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近二十年来，国内外学者对TTS进行了大量研究，几乎涉及到有关TTS的各个领域。
本文着重对近年来TTS中促透方法的发展和中药的TTS发展进行综述。
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一、促透技术的研究进展
皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内，大多数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，成为研究开发TTS的最大障碍，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。
影响药物透皮吸收的因素很多，主要有：药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。
药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰[2]等人测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率，透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图，可分为三段：分子量100-250，255-300，300-400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油/水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油/水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。有人认为油/水分配系数接近于1最好，有人认为正辛醇/水分配系数约为1000时有最大透皮吸收速率，这要具体药物具体分析。
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针对药物的理化性质而采取的促透技术，主要是制备前体药物来改变药物的性质，以达到有利于透皮的目的。
制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等，这些措施或者改变皮肤的性质，引起皮肤角质层发生可逆的改变：或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等，目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。
皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。
目前用的促透技术可分为化学法和物理法。
化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。
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目前的促透剂主要有以下几类：
1、月桂氮卓酮及其类似物。月桂氮卓酮(Azone)是1976年由Nelson研究开发公司开发的产品，应用最广泛，可以说是促透剂的一个典型代表[3]。Azone对不同性质的药物促透效果差别很大。Azone对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药物的促透作用。Azone产生最佳促透作用的浓度在2%-6%之间，也有文献报道在2%-3%之间，因药而异。Azone的促透作用起效慢，一般2-10小时，但维持时间长，有的一次使用可维持5天之久。Azone对甾体类[4,5]、抗生素类[6,7,8,9,10]、抗肿瘤药、解热镇痛药[11,12,13,14,15]、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞痛药、抗真菌药、抗结核药、解毒药、非甾体类抗炎药、镇静催眠药、一些中药等都具有明显的促透作用。Azone已应用到十几大类不同性质、不同疗效的药品的透皮吸收制剂中，显示了极强的适应性[16]。
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2、有机酸及其酯类化合物[17]。Aunust BJ中在人体皮肤上研究了不同脂肪酸对纳洛酮的促透作用差异，发现所有不饱和脂肪酸都比相应的饱和脂肪酸促透作用强，C16-C18不饱和脂肪酸的顺式和反式促透作用无明显差异。Schmook等研究了不同脂肪酸对环孢霉素A的透皮吸收速率的影响，发现其透皮吸收速率随脂肪酸双键数目的增加而减小，随着脂肪酸链的延长而增加。油酸是脂肪酸中应用最广泛的促透剂。
另外，一些酯类经研究也有很强的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯(DDAA)中对消炎痛的促透作用与Azone相似，但用量更少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基异丙酸十二烷酯(DDAIP)对消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸单甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些胆碱酯类、一些内酰胺酯类都有较强的促透作用。
3、吡咯烷酮类衍生物[17]。该类具有较广泛的促透作用，对极性、半极性和非极性药物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。该类促透剂与Azone类似，具有用量低、毒性小、促进作用强等特点。
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4、溶剂类[17]。主要有二甲基亚砜、丙二醇、乙醇等，常与其他类促透剂联合应用，起到协同作用。常用的组合有丙二醇/Azone、丙二醇/油酸。陈国神等研究表明，丙二醇/Azone联合应用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而单独应用时分别提高1.8倍、2.5倍；丙二醇/油酸联合应用也起到协同作用。Fukui等的研究表明，可促进酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能缩短达到稳态的时间。二甲基亚砜虽然促透作用强，但因其可引起红肿、有恶臭，目前美国已禁用。
5、其他[17]。磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使盐酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
6、天然产物中的促透剂[17]。从中药中寻找新的透皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起效快、毒副作用小等优点，而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有桉油、薄荷醇、冰片、松节油等。平其能等以Azone为参照，研究了桉叶油、薄荷油和松节油3种精油对5-氟尿嘧啶的透皮吸收促进作用，这三种精油的促透作用与Azone相近。薄荷醇的促透作用也比较广泛，对水杨酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、双氯灭痛中、曲安缩松中等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用[18]。另外一些生物碱、内酯类、萜类天然产物以及一些中药材中的总提取物都有明显的促透作用。从中药黄连中提取的3种生物碱(小檗碱、黄连碱、巴马亭)以及黄连的甲醇提取物都能有效的促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些内酯类成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能显著地促进苯甲酸的透皮吸收。a-甜没药萜醇是一单环倍半萜，与丙二醇合用能显著增强5-氟尿嘧啶和丙酮缩去炎松的透皮吸收。倍半萜类的低毒性、低刺激性，使其有望成为临床可接受的促透剂。
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物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备，限制了这类方法的应用。主要有以下几种：
1、离子电渗促透方法[19,20,21,22,23]该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性，特别适合这类药物。研究表明该方法可使胰岛素的透皮速率提高20倍。
2、超声波促透方法[24]该方法是使用一定频率的超声波来改变皮肤角质层的结构，促进药物透皮吸收。大多数研究人员使用1-5MHz的高频波促进抗生素、蛋白质类、甾体类药物的透皮吸收。
3、电致孔促透方法[25,26,27,28]该方法是采用瞬时电脉冲引起脂质双分子层水性孔道的暂时性生成技术，这种孔道的形成是可逆的。Bommannan等用电压1000V，持续时间5ms的电脉冲在药物离子导入前单次使用，可使醋酸促黄体生成素释放激素(LHRH)的透皮速率5倍于单纯的离子导入，比被动扩散高30倍。
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4、激光促透方法[29]。研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上，皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是一种很有潜力的促透方法。
5、另外加热也能促进药物的透皮吸收。
无论是化学方法，还是物理方法，其目的都是为了提高药物的透皮吸收速率，因此许多学者将化学方法与物理方法结合或者两种物理方法结合，取长补短。
另外，将理化性质不利于透皮吸收的药物制备成理化性质有利与透皮吸收的前体药物，也是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。Ahmed等研究了普萘洛尔制成前体药物的透皮吸收，发现它的两种前体药物的透皮吸收速率是普萘洛尔的近30倍。Weber研究了萘普生的几种酯类前体药物，其透皮速率也有显著增加。
二、中药透皮吸收研究进展
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中药透皮制剂研究主要在两个领域：一是在中药中寻找新型促透剂，这类促透剂来于自然，毒副作用小，而且有的还有一定的药理活性，治病和促透两种作用合二为一，符合目前回归自然的趋势，而且中药宝库中资源丰富，大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西药透皮制剂的理论来研究开发传统中药的透皮制剂，并结合中医的经络学理论来选择用药部位，中西医结合，以适应中药现代化的要求。中医认为，药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透入[30]。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展具有很大的促进作用。
对中药外用制剂的第二次再开发。在中药外用制剂的基础上，应用现代西药TTS的成熟技术，进一步开发，以利于中药外用制剂的现代化。从中药或中药复方中提取有效单体成分，制成TTS制剂，也是一条重要途径。
赵洪武[31]等对如意金黄散黑膏药进行了系列研究，制成了给药精密的现代TTS制剂，是传统与现代结合的范例。用高分子材料制成基质代替传统黑膏药的基质，使黑膏药向现代化制剂迈出了重要一步。
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贝自强等将丹参、红花、川芎等多味中药制成TTS，外敷一定的穴位，治疗心绞痛疗效显著。冠心止痛膏、定喘膏等都是复方中药TTS制剂，结合穴位用药疗效都非常好。雷公藤巴布剂是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基质制成的TTS制剂，效果优于传统雷公藤橡皮膏。川芎贴膏[32]、三七巴布剂等都是中药有效部位的TTS制剂。中药精制成有效部位后制成TTS制剂，更能精确控制给药剂量，有利于质量控制，是中药走向世界的发展趋势。
中药TTS制剂结合中医的经络学理论，继承和发扬了中医药学的传统。研究表明[33,34]，经络穴位对药物的理化刺激更有敏感性，对药物的作用具有放大作用，对药物具有贮藏作用，可产生整体作用。可见研究中药透皮吸收治疗疾病的机理是十分必要的。完善中药透皮吸收理论，结合经络理论，可能会给中药TTS制剂带来一个飞跃。
无论是中药还是西药，TTS研究都是一个系统工程，随着TTS的理论、辅料基质、质量控制、体内药代动力学研究等的深入，TTS制剂必将有更高的发展前景。
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