新剂型-速溶片的技术和发展
王 燕 宏
译自美国《制药技术》北京安万特制药有限公司
许多患者由于对药片和硬胶囊吞咽困难，造成不能按医嘱服药。据估计有50%的人存在此问题，它导致了不遵从医嘱和无效治疗的高发生率。因此对于这些人，尤其对于儿童和老人，那些能溶于水，能咀嚼，或能在口腔中迅速溶解的固体剂型是非常必需的。
由于人类寿命不断提高，而随着年龄的增长吞咽能力不断下降，使得口服药片问题成为了一个引起公众关注的重要的问题。如果研制出一种不需要水即能在口腔中迅速分散或溶解的制剂，这个问题就能得以解决。这种制剂常常被设计成在通过口腔和食道粘膜时被吸收，因此，这种剂型比传统剂型的生物利用度更高，更进一步讲，降低了由于首过效应产生的边缘效应。
迅速分散剂型通常被称作速溶片(FMTs)，较其它制型如：泡腾片，速崩片，口胶剂，咀嚼片等，更使患者易于接受。泡腾片和速崩片在服用前需要准备，而成年人通常不愿咀嚼较大片的口胶剂和片剂，有时他们会按照以往的经验认为药品是苦味的，这是由于咀嚼片在口腔中停留的时间过长，或在咀嚼时的过滤作用，或微囊的破裂，导致咀嚼片的苦味显著地加重。
, 百拇医药
速溶片的优势正迅速地被制造业和学术界所认识。欧洲药典最近收载了这种剂型，描述如下：“片剂，当它放于口腔中后，在吞咽前即已迅速分散”。由此，人们对这种剂型更加重视。
技术
通常，用于速溶制剂的生产技术主要有三种，见如下的表1：
- 冷冻干燥法
- 模制法(模压或热模)
- 直接压制法
表1：速溶剂型不同制剂技术的优缺点比较
制剂技术
, 百拇医药
优点
缺点
ZIPLETS
低成本
普通设备与物料
良好的物理性能
不能用于水溶性物料
冷冻干燥
瞬时溶解(小于5秒)
物理性能差
高成本
对于水溶性药物含量低
, 百拇医药
模制法
速溶(5-15秒)
高含量
高成本
机械强度差
稳定性有局限
普通压制片
低成本
普通设备与物料
高含量
良好的物理性能
片剂的大小和硬度对其溶解
能力有很大影响
, 百拇医药
泡腾片
普通设备
高含量
良好的物理性能
良好的口感
整个操作必需控制在较低的湿度下
需用完全不透气的包材进行包装
-冷冻干燥：冷冻干燥是水从被冷冻的物质中升华的过程。其主要优点在于，在药物的制程中不需要升高温度，因此极大地减少了温度对它的影响，并使药品在干燥环境下货架寿命降低的问题得以解决。冻干剂溶解速度是任何其它固体剂型所不能比拟的。然而，冷冻干燥的应用受到很多限制：其制程的严格的时间限制，批量的限制，以及设备和制造高成本的限制等。另一个主要的缺点是其产品由于物理性能较差而不能使用一般的铝塑包装。
, http://www.100md.com
由冷冻干燥技术制得的产品实例
R.P.Scherer’s的Zyids药物完全由水溶性成份组成，这种冻于品当其放入口中后能迅速溶解。由于其基质完全由水溶性的糖类和聚合物组成，使得它可迅速分散并具有一定的物理抵抗力，在转运过程中不会被损坏。Zyids做为一种理想的药物具有化学稳定性、水溶性及极小的粒度(低于50μm)。然而，由于一些水溶性药物在制造过程中会形成低共熔混合物而不能充分冷冻，使得药物的含量不能超过50mg：如果药物的粒度太大，则在制造过程中会出现沉淀问题。
Lyoc是一种多孔的固态结构，它由油-水乳剂冻干而成，可直接包装于铝塑罩泡中。Lyoc制备的方法是：将药物的活性成份填充或包于微粒中，与高粘度的介质混合(浆糊状)进行冷冻干燥。其终产品具有较高的药物含量，分散迅速，但其机械性能较差。
Quicksolv是一种多孔的固态结构，它是将药物成份分散于水中成为分散液或溶液后冻干，再用过量的乙醇将其水分去除干燥而成。其终产品分散非常迅速，但其含有的药物量非常有限，因而只能用于那些不溶于提取液中的成份的制备。
, http://www.100md.com
-模制法
模法制片通常用于可溶性原料。它是将用湿法制粒后的颗粒，用模具压制而成(模压片)。近来，模制法也可直接将药物溶于或分散于介质中直接铸造而成(热模法)，或将含有药物的溶液或分散液在常压下蒸干而成(非真空冻干)。由模法生产出的药片是固态分散体，药物在药片中的分散状态取决于药物在介质中的溶解程度。药物以颗粒或微粒状态分散于介质中，它可以完全地溶解，或部分地溶解并有部分未溶解的颗粒分散于介质中。这种片剂的特性，如：分散时间，药物溶出速率和口感等，取决于分散或溶解药物的种类。由于其介质主要是水溶性糖类，因而模制片分散速度更快，并大大地改善了口感。多孔型片剂工艺的出现和模法的使用，使片剂的结构完全改进，这些优势被大大地提高了。然而不幸的是，模制片通常机械性能较差，当包装打开后或药片使用期间，经常会出现药片的腐蚀或破片。加入粘合剂会改善其硬度，但同时其溶出度也会下降。
近来，应用特殊的设备或多步制程，可使速溶片即具有足够的机械性能又有良好的分散性，然而这种特殊的手段也同时产生了较高的成本。与冻干法相比，在大生产中，由模制技术制备速溶片，虽然它的溶解时间不如冻干片短，但它更简单和高效。
, 百拇医药
Flasholose是一种速溶片，它以糖或shearform为基质制成。在速融和离心力的同时作用下，单糖或多糖形成一种絮状物，它一部分成为结晶，因而具有很好的流动性和可压性。Flasholose片可迅速被分散成粉末或包衣微囊，它可含有较高的活性成份并具有令人满意的机械强度。然而，因其介质的融化需要较高的温度，使得对热敏感的药物的使用受到限制。
Takeda是一种压制-模制法联合使用制成的产品，它由药物及作为表面的糖和淀粉构成，它们被一定量的水制成湿的块状，这些块经过压制-模制法制造和干燥，成为一种多孔的片剂(具有一定的机械抵抗力使得在进一步的制药过程中不被破坏)。这种速溶片的重量可达1-2克，但它在口中的崩解时间很短(据已专利申请的样品的检测报告为30-50秒)。
诺华消费者健康公司(瑞士，巴塞尔)也申请了一种片剂专利产品，它是将配制好的药品溶液或混合液加入模具中，通过一定的设备将液体进行蒸发(通常是加热，减压或微波)，药物即直接被干燥和密封于模中。尽管声称可制成大剂量的产品，但目前专利申请报告的只有低剂量和低重量的样品。
, http://www.100md.com
Nippon shinyaku(日本，东京)是将药物和水溶性糖类进行揉捏，压-模和干燥而成。据称这种用工艺生产出的药片具有足够的物理化学稳定性，良好的外观，其在口腔中的溶解时间少于30秒。
-直接压片法
直接压片法是生产速溶片最简单的方法，其最大的优点是低成本。它使用的是最普通的设备，常用的辅料及较少的生产步骤。而且，这种速溶片可含有较高剂量的药物，其产品的重量可较易超出其它方法制成的片剂。
直接压片法的崩解和溶出速度取决于水溶性辅料和崩解剂。其药片的尺寸和硬度对其崩解时间具有重要的影响。较大的尺寸和较高的硬度，可使药片的崩解时间超出通常对速溶片的要求。其结果是，具有理想崩解时间的产品常常是具有较小的尺寸/重量或较低的物理抵抗力(高脆碎度和低硬度)。在药片生产过程中产生磕边，在铝塑包装过程中产生粉末或药片从铝塑罩泡中脱落出，都是由于药片没有足够的物理抵抗力造成的。
, 百拇医药
或许，在直接压制法生产速溶片过程中，其使用的崩解剂在药片的崩解和溶出过程中是一个重要的角色，选择合适的类型和适宜的量，对药物的溶出速率具有决定性的影响。加入一些其它一些辅料，如水溶性辅料或泡腾剂能进一步加快溶出和崩解。
对崩解剂和它在药物结构中的影响的认识，是这些年来一个显著的进步，尤其是被称为超极崩解剂的发现。Caramella et al，发现，崩解剂的效果取决于“等力”的作用(测量化合物膨胀力和对水吸收量)。“等力”的概念表达了崩解剂吸水后转换成膨胀力或崩解力的能力。获得理想的崩解的关键是崩解剂的适宜浓度，低于这个浓度，则片剂的崩解时间与崩解剂的浓度成反比；高于这个浓度，崩解时间基本保持不变或略有增加。直接压片法采用不同工艺均可获得具有理想崩解时间的速溶片。
Ethypharm(法国，巴黎)最近推出的Flashtab具有多颗粒的特性(包衣的结晶和未包衣的结晶或微粒)。具有高膨胀力的崩解剂和某些具有低膨胀力的膨胀剂(淀粉，纤维素，和可压性糖)同时作用，被认为是获得快速崩解的关键因素，它同时也可获得较好的物理抵抗力。
, http://www.100md.com
由日本东京Yamanouchi公司生产的Wowtab是一种口腔内溶解片剂。它由二种不同性质的糖类-具有低成型性的糖类和具有高成型性的糖类制成的颗粒压模而成。在此，成型能力的含义是：混合物被压制和溶解的能力与其溶解或融化后压制能力之比。如：一般来说，低成型性意味着糖类被压制成片子的能力较小而同时其溶解的速度较快。与其相反，高成型性的糖类则显示了良好的压制能力和较低的溶解能力。据报告，Wowtab可含有高剂量的水溶性的和非水溶性的药物颗粒，它可迅速溶解并具有足够的硬度。
Daiichi(日本，东京)公司进行了一系列的实验，用淀粉或纤维素与一种或多种水溶性糖类联合使用，以提高速溶片的成型能力。实验发现，Erythritol是此类型中最好的一种，它崩解迅速，且不受片剂硬度的影响；它具有良好的味道，由于在溶解过程中吸热，还可使口腔感觉清爽。
由Cima Labs的Orasolv技术(EdenPrairie, MN)生产出了一种能快速在口腔中溶解的泡腾片。这种产品能在口腔中轻微泡腾的速溶片具有多颗粒结构，同时又可含有高剂量。速溶片在口腔中的崩解是泡腾剂在吐液下的作用。这种作用(产生气泡)被认为可使人产生显著的，令人愉快的感觉。微襄被松散地压制成型，包衣的颗粒被完整地保存其中。用这种制程生产出的产品，其物理抵抗力较差。
, http://www.100md.com
另一个泡腾片的例子是一种以主要含氨基乙酸为主的阿斯匹林片；它由Top Laboratories (Greenwich, CT)和LAB pharm Res(Laval，Quebec, canada)生产，其中含有一种或多种能在唾液的作用下迅速崩解和溶解的崩解剂和泡腾剂。使用泡腾剂作辅料的主要缺点是它吸湿性。在生产中必须控制生产环境的相对湿度，生产出的终产品也必须使用不透气的铝塑包装。其结果是，速溶片的生产成本要高于普通压制片的成本，它的技术也更复杂。
近来也开始研究用普通压制法制造速溶片。对具有理想配伍物料筛选的统计学工作已经完成。这种由纤维素和糖类构成的混合物即有良好的物理性能(如多孔性和张力)又有可成型性。对数据加以分析后找出理想的参数，就可以制造出即具有坚实的结构又有良好味道的快速崩解片剂。
技术的发展
事实证明，速溶片发展的面临的主要挑战是：如何同时具有良好的物理抵抗力和崩解性。通常，建议使用传统的直接压制法进行生产，因为它的生产成本低，并且使用的设备及物料都是普通的。
, 百拇医药
基于此，Eurand(Pessano con Bornago, Italy)最近发展了Ziplets技术，它可被用于非水溶性混合物，如，同时填充有活性成份和包衣颗粒的混合物(其中含有水溶性或水不溶性药物)。据发现，加入适量的非水溶性无机物辅料和一种或多种有效的崩解剂，即使在较低压力下生产出的速溶片剂，具有较低的硬度，它也具有良好的物理抵抗力，同时又保持了理想的崩解能力。如表2，是同一剂型不同剂量的例子，它证明了具有高剂量和重量的制剂也可获得令人满意的结果(如硬度，脆碎度，和崩解时间)。事实上，由于机械阻力的作用，在生产中出现的一些问题，如在铝塑包装过程中产生的磕边，影响包装的粉尘等，都被避免了。在打开铝塑包装时片子破裂的问题也大大地降低了。
表2：不同Ziplets制剂的特性比较
制剂A
制剂B
制剂C
, http://www.100md.com
剂量(mg)
450
200
20
重量(mg)
850
513
228
直径(mm)
16
13
9
硬度(N)
, 百拇医药
49
31
18
脆碎度(%)
1.1
0.7
0.7
崩解力(s)
40
25
15
使用非水溶性无机辅料比使用一般的水溶性糖类或盐类更能提高制剂的崩解能力。事实上，当片剂暴露于水溶性介质中时，其溶解大于崩解，而溶解比崩解需要的时间更长。因为当可溶性物的外层溶解后，由于溶液的粘度的增加，水扩散到片芯中的速度下降了。
, 百拇医药
表3是Ziplets片的稳定性。在加速实验6个月后(40℃，60%RH)和在25℃，60%RH加速实验18个月后，其物理性质的改变和崩解时间的改变可忽略不计。表2和表3的结果表明此技术的适用性，在生产成本与标准的速溶片生产相当的情况下，此技术可用水不溶性物料生产出理想的速溶片。
崩解实验
速溶片(速崩片)的定义首次出现在1998年发表的一个摘要中。岂今为止，无论是美国药典还是欧洲药典中均规定了速溶片的崩解实验方法。目前，它是根据片子在实验中的分散或泡腾来评价速崩片崩解能力的唯一可行的方法。
据我们的经验，用模拟的实验方法获得的结果，与实际上在口中崩解的时间相近。模拟崩解实验显示出，同类结构的实验数据或具有单一结构的稳定性实验具有良好的相关性。
尽管分散片的模拟实验在应用中受到某些限制，它仍是识别速溶片崩解时间和在VITRO和在VIVO数据相关性的最佳的方法。为了这一目的，一种改进了溶出设备已被用于速溶片崩解时间的测定，这种设备能测量出在使用模拟方法时，那些崩解非常迅速的片子之间的差异。含有药片的篮子置于37℃，900ML水中，桨的转速为100RMP。当药片完全崩解后从篮的筛网中穿出，则崩解时间被测量出。在某些情况下，某种分析方法被用于测量片剂崩解的起始时间和结束时间。不断的渗透力使片子经过圆柱状的扁平探头。片子则在渗透力的不断的作用下，浸入到一定体积的蒸馏水中，时间则被片子穿跃探头的距离分成小块。通过时间-距离图，电脑中的分析软件可计算出崩解的起始时间和结束时间。用这二种新方法可满意地辩别出不同结构和内容的片剂的不同，它或许为我们提供了一种非常有用的方法。
, 百拇医药
表3：不同的Ziplets制剂的稳定性(HDPE瓶作为初级包材)
制剂A
制剂B
剂量(mg)
-
400
200
重量(mg)
-
850
513
直径(mm)
, http://www.100md.com -
16
13
硬度(N)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
49
42
48
-
31
, 百拇医药
52
-
49
脆碎度(%)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
1.1
1.5
0.9
-
0.4
, 百拇医药
0.3
-
0.4
崩解力(s)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
40
35
40
-
30
, http://www.100md.com
45
-
35
临床实验
口服速溶制剂的VIVO研究实验，被用于调查它们在食道中的行为，在药理学上的作用，在治疗上的影响和它的可接受性。Zydis在口腔中和在胃中的存留时间及从食道中通过的过程，是使用GAMMA图进行记录的。它的溶解和在口腔中消失的速度非常迅速(30秒)，它们从食道中穿过和在胃中的时间与传统的片剂，胶襄，或液体制剂相似。在转运过程中药物不断减少的变量，也被进行研究。Zydis也显示了很好的治疗功效以及患者-尤其是儿童的可接受性，它易于使用，在需要时可快速发挥作用(如外科手术时)。
试验表明，与固体相比较，速溶制剂改善了药效。例如：在一组实验药物中，当它们具有相同的生物利用度时，速溶制剂中有效成份的吸收速率最高。在对不同的Lyoc药物进行观查时发现，它们增加了生物利用度和改善了患者的遵从性。使用Zydis药物，通过其在口腔和消化道粘膜的吸收，增加了生物利用度和减少了边缘效应。这对那些在肝脏代谢中有首过效应的药物是非常有益的。最后，速溶制剂用于长期治疗的可行性也进行了评估。Lyoc制剂所含的铝对患者胃肠道的刺激也进行了实验。, 百拇医药
译自美国《制药技术》北京安万特制药有限公司
许多患者由于对药片和硬胶囊吞咽困难，造成不能按医嘱服药。据估计有50%的人存在此问题，它导致了不遵从医嘱和无效治疗的高发生率。因此对于这些人，尤其对于儿童和老人，那些能溶于水，能咀嚼，或能在口腔中迅速溶解的固体剂型是非常必需的。
由于人类寿命不断提高，而随着年龄的增长吞咽能力不断下降，使得口服药片问题成为了一个引起公众关注的重要的问题。如果研制出一种不需要水即能在口腔中迅速分散或溶解的制剂，这个问题就能得以解决。这种制剂常常被设计成在通过口腔和食道粘膜时被吸收，因此，这种剂型比传统剂型的生物利用度更高，更进一步讲，降低了由于首过效应产生的边缘效应。
迅速分散剂型通常被称作速溶片(FMTs)，较其它制型如：泡腾片，速崩片，口胶剂，咀嚼片等，更使患者易于接受。泡腾片和速崩片在服用前需要准备，而成年人通常不愿咀嚼较大片的口胶剂和片剂，有时他们会按照以往的经验认为药品是苦味的，这是由于咀嚼片在口腔中停留的时间过长，或在咀嚼时的过滤作用，或微囊的破裂，导致咀嚼片的苦味显著地加重。
, 百拇医药
速溶片的优势正迅速地被制造业和学术界所认识。欧洲药典最近收载了这种剂型，描述如下：“片剂，当它放于口腔中后，在吞咽前即已迅速分散”。由此，人们对这种剂型更加重视。
技术
通常，用于速溶制剂的生产技术主要有三种，见如下的表1：
- 冷冻干燥法
- 模制法(模压或热模)
- 直接压制法
表1：速溶剂型不同制剂技术的优缺点比较
制剂技术
, 百拇医药
优点
缺点
ZIPLETS
低成本
普通设备与物料
良好的物理性能
不能用于水溶性物料
冷冻干燥
瞬时溶解(小于5秒)
物理性能差
高成本
对于水溶性药物含量低
, 百拇医药
模制法
速溶(5-15秒)
高含量
高成本
机械强度差
稳定性有局限
普通压制片
低成本
普通设备与物料
高含量
良好的物理性能
片剂的大小和硬度对其溶解
能力有很大影响
, 百拇医药
泡腾片
普通设备
高含量
良好的物理性能
良好的口感
整个操作必需控制在较低的湿度下
需用完全不透气的包材进行包装
-冷冻干燥：冷冻干燥是水从被冷冻的物质中升华的过程。其主要优点在于，在药物的制程中不需要升高温度，因此极大地减少了温度对它的影响，并使药品在干燥环境下货架寿命降低的问题得以解决。冻干剂溶解速度是任何其它固体剂型所不能比拟的。然而，冷冻干燥的应用受到很多限制：其制程的严格的时间限制，批量的限制，以及设备和制造高成本的限制等。另一个主要的缺点是其产品由于物理性能较差而不能使用一般的铝塑包装。
, http://www.100md.com
由冷冻干燥技术制得的产品实例
R.P.Scherer’s的Zyids药物完全由水溶性成份组成，这种冻于品当其放入口中后能迅速溶解。由于其基质完全由水溶性的糖类和聚合物组成，使得它可迅速分散并具有一定的物理抵抗力，在转运过程中不会被损坏。Zyids做为一种理想的药物具有化学稳定性、水溶性及极小的粒度(低于50μm)。然而，由于一些水溶性药物在制造过程中会形成低共熔混合物而不能充分冷冻，使得药物的含量不能超过50mg：如果药物的粒度太大，则在制造过程中会出现沉淀问题。
Lyoc是一种多孔的固态结构，它由油-水乳剂冻干而成，可直接包装于铝塑罩泡中。Lyoc制备的方法是：将药物的活性成份填充或包于微粒中，与高粘度的介质混合(浆糊状)进行冷冻干燥。其终产品具有较高的药物含量，分散迅速，但其机械性能较差。
Quicksolv是一种多孔的固态结构，它是将药物成份分散于水中成为分散液或溶液后冻干，再用过量的乙醇将其水分去除干燥而成。其终产品分散非常迅速，但其含有的药物量非常有限，因而只能用于那些不溶于提取液中的成份的制备。
, http://www.100md.com
-模制法
模法制片通常用于可溶性原料。它是将用湿法制粒后的颗粒，用模具压制而成(模压片)。近来，模制法也可直接将药物溶于或分散于介质中直接铸造而成(热模法)，或将含有药物的溶液或分散液在常压下蒸干而成(非真空冻干)。由模法生产出的药片是固态分散体，药物在药片中的分散状态取决于药物在介质中的溶解程度。药物以颗粒或微粒状态分散于介质中，它可以完全地溶解，或部分地溶解并有部分未溶解的颗粒分散于介质中。这种片剂的特性，如：分散时间，药物溶出速率和口感等，取决于分散或溶解药物的种类。由于其介质主要是水溶性糖类，因而模制片分散速度更快，并大大地改善了口感。多孔型片剂工艺的出现和模法的使用，使片剂的结构完全改进，这些优势被大大地提高了。然而不幸的是，模制片通常机械性能较差，当包装打开后或药片使用期间，经常会出现药片的腐蚀或破片。加入粘合剂会改善其硬度，但同时其溶出度也会下降。
近来，应用特殊的设备或多步制程，可使速溶片即具有足够的机械性能又有良好的分散性，然而这种特殊的手段也同时产生了较高的成本。与冻干法相比，在大生产中，由模制技术制备速溶片，虽然它的溶解时间不如冻干片短，但它更简单和高效。
, 百拇医药
Flasholose是一种速溶片，它以糖或shearform为基质制成。在速融和离心力的同时作用下，单糖或多糖形成一种絮状物，它一部分成为结晶，因而具有很好的流动性和可压性。Flasholose片可迅速被分散成粉末或包衣微囊，它可含有较高的活性成份并具有令人满意的机械强度。然而，因其介质的融化需要较高的温度，使得对热敏感的药物的使用受到限制。
Takeda是一种压制-模制法联合使用制成的产品，它由药物及作为表面的糖和淀粉构成，它们被一定量的水制成湿的块状，这些块经过压制-模制法制造和干燥，成为一种多孔的片剂(具有一定的机械抵抗力使得在进一步的制药过程中不被破坏)。这种速溶片的重量可达1-2克，但它在口中的崩解时间很短(据已专利申请的样品的检测报告为30-50秒)。
诺华消费者健康公司(瑞士，巴塞尔)也申请了一种片剂专利产品，它是将配制好的药品溶液或混合液加入模具中，通过一定的设备将液体进行蒸发(通常是加热，减压或微波)，药物即直接被干燥和密封于模中。尽管声称可制成大剂量的产品，但目前专利申请报告的只有低剂量和低重量的样品。
, http://www.100md.com
Nippon shinyaku(日本，东京)是将药物和水溶性糖类进行揉捏，压-模和干燥而成。据称这种用工艺生产出的药片具有足够的物理化学稳定性，良好的外观，其在口腔中的溶解时间少于30秒。
-直接压片法
直接压片法是生产速溶片最简单的方法，其最大的优点是低成本。它使用的是最普通的设备，常用的辅料及较少的生产步骤。而且，这种速溶片可含有较高剂量的药物，其产品的重量可较易超出其它方法制成的片剂。
直接压片法的崩解和溶出速度取决于水溶性辅料和崩解剂。其药片的尺寸和硬度对其崩解时间具有重要的影响。较大的尺寸和较高的硬度，可使药片的崩解时间超出通常对速溶片的要求。其结果是，具有理想崩解时间的产品常常是具有较小的尺寸/重量或较低的物理抵抗力(高脆碎度和低硬度)。在药片生产过程中产生磕边，在铝塑包装过程中产生粉末或药片从铝塑罩泡中脱落出，都是由于药片没有足够的物理抵抗力造成的。
, 百拇医药
或许，在直接压制法生产速溶片过程中，其使用的崩解剂在药片的崩解和溶出过程中是一个重要的角色，选择合适的类型和适宜的量，对药物的溶出速率具有决定性的影响。加入一些其它一些辅料，如水溶性辅料或泡腾剂能进一步加快溶出和崩解。
对崩解剂和它在药物结构中的影响的认识，是这些年来一个显著的进步，尤其是被称为超极崩解剂的发现。Caramella et al，发现，崩解剂的效果取决于“等力”的作用(测量化合物膨胀力和对水吸收量)。“等力”的概念表达了崩解剂吸水后转换成膨胀力或崩解力的能力。获得理想的崩解的关键是崩解剂的适宜浓度，低于这个浓度，则片剂的崩解时间与崩解剂的浓度成反比；高于这个浓度，崩解时间基本保持不变或略有增加。直接压片法采用不同工艺均可获得具有理想崩解时间的速溶片。
Ethypharm(法国，巴黎)最近推出的Flashtab具有多颗粒的特性(包衣的结晶和未包衣的结晶或微粒)。具有高膨胀力的崩解剂和某些具有低膨胀力的膨胀剂(淀粉，纤维素，和可压性糖)同时作用，被认为是获得快速崩解的关键因素，它同时也可获得较好的物理抵抗力。
, http://www.100md.com
由日本东京Yamanouchi公司生产的Wowtab是一种口腔内溶解片剂。它由二种不同性质的糖类-具有低成型性的糖类和具有高成型性的糖类制成的颗粒压模而成。在此，成型能力的含义是：混合物被压制和溶解的能力与其溶解或融化后压制能力之比。如：一般来说，低成型性意味着糖类被压制成片子的能力较小而同时其溶解的速度较快。与其相反，高成型性的糖类则显示了良好的压制能力和较低的溶解能力。据报告，Wowtab可含有高剂量的水溶性的和非水溶性的药物颗粒，它可迅速溶解并具有足够的硬度。
Daiichi(日本，东京)公司进行了一系列的实验，用淀粉或纤维素与一种或多种水溶性糖类联合使用，以提高速溶片的成型能力。实验发现，Erythritol是此类型中最好的一种，它崩解迅速，且不受片剂硬度的影响；它具有良好的味道，由于在溶解过程中吸热，还可使口腔感觉清爽。
由Cima Labs的Orasolv技术(EdenPrairie, MN)生产出了一种能快速在口腔中溶解的泡腾片。这种产品能在口腔中轻微泡腾的速溶片具有多颗粒结构，同时又可含有高剂量。速溶片在口腔中的崩解是泡腾剂在吐液下的作用。这种作用(产生气泡)被认为可使人产生显著的，令人愉快的感觉。微襄被松散地压制成型，包衣的颗粒被完整地保存其中。用这种制程生产出的产品，其物理抵抗力较差。
, http://www.100md.com
另一个泡腾片的例子是一种以主要含氨基乙酸为主的阿斯匹林片；它由Top Laboratories (Greenwich, CT)和LAB pharm Res(Laval，Quebec, canada)生产，其中含有一种或多种能在唾液的作用下迅速崩解和溶解的崩解剂和泡腾剂。使用泡腾剂作辅料的主要缺点是它吸湿性。在生产中必须控制生产环境的相对湿度，生产出的终产品也必须使用不透气的铝塑包装。其结果是，速溶片的生产成本要高于普通压制片的成本，它的技术也更复杂。
近来也开始研究用普通压制法制造速溶片。对具有理想配伍物料筛选的统计学工作已经完成。这种由纤维素和糖类构成的混合物即有良好的物理性能(如多孔性和张力)又有可成型性。对数据加以分析后找出理想的参数，就可以制造出即具有坚实的结构又有良好味道的快速崩解片剂。
技术的发展
事实证明，速溶片发展的面临的主要挑战是：如何同时具有良好的物理抵抗力和崩解性。通常，建议使用传统的直接压制法进行生产，因为它的生产成本低，并且使用的设备及物料都是普通的。
, 百拇医药
基于此，Eurand(Pessano con Bornago, Italy)最近发展了Ziplets技术，它可被用于非水溶性混合物，如，同时填充有活性成份和包衣颗粒的混合物(其中含有水溶性或水不溶性药物)。据发现，加入适量的非水溶性无机物辅料和一种或多种有效的崩解剂，即使在较低压力下生产出的速溶片剂，具有较低的硬度，它也具有良好的物理抵抗力，同时又保持了理想的崩解能力。如表2，是同一剂型不同剂量的例子，它证明了具有高剂量和重量的制剂也可获得令人满意的结果(如硬度，脆碎度，和崩解时间)。事实上，由于机械阻力的作用，在生产中出现的一些问题，如在铝塑包装过程中产生的磕边，影响包装的粉尘等，都被避免了。在打开铝塑包装时片子破裂的问题也大大地降低了。
表2：不同Ziplets制剂的特性比较
制剂A
制剂B
制剂C
, http://www.100md.com
剂量(mg)
450
200
20
重量(mg)
850
513
228
直径(mm)
16
13
9
硬度(N)
, 百拇医药
49
31
18
脆碎度(%)
1.1
0.7
0.7
崩解力(s)
40
25
15
使用非水溶性无机辅料比使用一般的水溶性糖类或盐类更能提高制剂的崩解能力。事实上，当片剂暴露于水溶性介质中时，其溶解大于崩解，而溶解比崩解需要的时间更长。因为当可溶性物的外层溶解后，由于溶液的粘度的增加，水扩散到片芯中的速度下降了。
, 百拇医药
表3是Ziplets片的稳定性。在加速实验6个月后(40℃，60%RH)和在25℃，60%RH加速实验18个月后，其物理性质的改变和崩解时间的改变可忽略不计。表2和表3的结果表明此技术的适用性，在生产成本与标准的速溶片生产相当的情况下，此技术可用水不溶性物料生产出理想的速溶片。
崩解实验
速溶片(速崩片)的定义首次出现在1998年发表的一个摘要中。岂今为止，无论是美国药典还是欧洲药典中均规定了速溶片的崩解实验方法。目前，它是根据片子在实验中的分散或泡腾来评价速崩片崩解能力的唯一可行的方法。
据我们的经验，用模拟的实验方法获得的结果，与实际上在口中崩解的时间相近。模拟崩解实验显示出，同类结构的实验数据或具有单一结构的稳定性实验具有良好的相关性。
尽管分散片的模拟实验在应用中受到某些限制，它仍是识别速溶片崩解时间和在VITRO和在VIVO数据相关性的最佳的方法。为了这一目的，一种改进了溶出设备已被用于速溶片崩解时间的测定，这种设备能测量出在使用模拟方法时，那些崩解非常迅速的片子之间的差异。含有药片的篮子置于37℃，900ML水中，桨的转速为100RMP。当药片完全崩解后从篮的筛网中穿出，则崩解时间被测量出。在某些情况下，某种分析方法被用于测量片剂崩解的起始时间和结束时间。不断的渗透力使片子经过圆柱状的扁平探头。片子则在渗透力的不断的作用下，浸入到一定体积的蒸馏水中，时间则被片子穿跃探头的距离分成小块。通过时间-距离图，电脑中的分析软件可计算出崩解的起始时间和结束时间。用这二种新方法可满意地辩别出不同结构和内容的片剂的不同，它或许为我们提供了一种非常有用的方法。
, 百拇医药
表3：不同的Ziplets制剂的稳定性(HDPE瓶作为初级包材)
制剂A
制剂B
剂量(mg)
-
400
200
重量(mg)
-
850
513
直径(mm)
, http://www.100md.com -
16
13
硬度(N)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
49
42
48
-
31
, 百拇医药
52
-
49
脆碎度(%)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
1.1
1.5
0.9
-
0.4
, 百拇医药
0.3
-
0.4
崩解力(s)
0月：
6月：40℃,75%
12月：25℃，75%
18月：25℃，75%
40
35
40
-
30
, http://www.100md.com
45
-
35
临床实验
口服速溶制剂的VIVO研究实验，被用于调查它们在食道中的行为，在药理学上的作用，在治疗上的影响和它的可接受性。Zydis在口腔中和在胃中的存留时间及从食道中通过的过程，是使用GAMMA图进行记录的。它的溶解和在口腔中消失的速度非常迅速(30秒)，它们从食道中穿过和在胃中的时间与传统的片剂，胶襄，或液体制剂相似。在转运过程中药物不断减少的变量，也被进行研究。Zydis也显示了很好的治疗功效以及患者-尤其是儿童的可接受性，它易于使用，在需要时可快速发挥作用(如外科手术时)。
试验表明，与固体相比较，速溶制剂改善了药效。例如：在一组实验药物中，当它们具有相同的生物利用度时，速溶制剂中有效成份的吸收速率最高。在对不同的Lyoc药物进行观查时发现，它们增加了生物利用度和改善了患者的遵从性。使用Zydis药物，通过其在口腔和消化道粘膜的吸收，增加了生物利用度和减少了边缘效应。这对那些在肝脏代谢中有首过效应的药物是非常有益的。最后，速溶制剂用于长期治疗的可行性也进行了评估。Lyoc制剂所含的铝对患者胃肠道的刺激也进行了实验。, 百拇医药